È ora disponibile, anche in Italia, lorlatinib, approvato in regime di rimborsabilità per il trattamento in monoterapia di pazienti con tumore al polmone ALK+ in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea con alectinib o ceritinib oppure con crizotinib e almeno un altro TKI anti-ALK.
Il gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
La ricerca scientifica, negli ultimi anni, ha individuato diverse alterazioni molecolari alla base dello sviluppo dei tumori polmonari e potenziali target terapeutici.
Tra queste l’alterazione del gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), un riarrangiamento dovuto alla fusione di due frammenti di geni, presente nel 5-7% dei pazienti, in prevalenza sotto i 50 anni e non fumatori, con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC).
Un’alterazione che induce la produzione di una proteina mutata che promuove la crescita tumorale e la metastatizzazione delle cellule neoplastiche.
Gli inibitori di ALK sono in grado di bloccare l’azione di questa proteina mutata.
Iorlatinib
Risponde all’obiettivo terapeutico di tumori ALK+; si tratta infatti di un inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione, disegnato per superare la barriera ematoencefalica e agire specificatamente a livello cerebrale, anche in pazienti precedentemente trattati e cha abbiano sviluppato mutazioni secondarie di resistenza.
Un’opportunità che apre nuovi scenari di cura, arrivando a soddisfare alcuni unmet needs: gli inibitori di TKI di prima generazione esponevano a progressione di malattia a causa dello sviluppo di mutazioni secondarie,, mentre le molecole di seconda generazione, sebbene sviluppate per superare il problema delle resistenze, si sono dimostrate responsabili della generazione di altre mutazioni di resistenza e, dunque, di una ulteriore progressione di malattia, specialmente a livello del sistema nervoso centrale.
«lorlatinib permette di trattare pazienti con riarrangiamento di ALK», spiega Silvia Novello, professore ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e presidente di WALCE Onlus, «per i quali era urgente trovare una soluzione per un adeguato approccio alla malattia nel suo decorso».
Le criticità
Lo sviluppo di resistenze e la progressione della malattia nel sistema nervoso centrale hanno rappresentato ad oggi un problema irrisolto nella gestione della malattia, nonostante l’avvento di inibitori TKI di seconda generazione.
«I dati relativi a lorlatinib», chiarisce Cesare Gridelli, direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia, Azienda Ospedaliera Moscati di Avellino, «mostrano risposte significative e durature nei pazienti con NSCLC ALK-positivo, molti dei quali con metastasi al cervello e una storia di fallimento con precedente ALK TKI, dimostrando capacità di favorire la regressione tumorale in circa il 50% dei casi».
Le metastasi cerebrali sono, infatti, un evento avverso ricorrente.
«Iorlatinib», aggiunge Federico Cappuzzo, direttore UOC Oncologia Medica 2 dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma, «svolge un’azione sull’encefalo addirittura superiore a quella esercitata in altri organi. Si tratta di un aspetto di grandissima rilevanza in quanto le metastasi encefaliche spesso si associano a sintomi e disabilità che inducono a un peggioramento importante della qualità di vita. Il farmaco, inoltre, ha un buon profilo: è ben tollerato e mostra eventi avversi generalmente ben gestibili».
Dati di efficacia
Iorlatinib è stato oggetto di uno studio di fase 1/2 multicentrico (B7461001) che ha coinvolto 139 pazienti precedentemente trattati con uno o più TKI ALK. Di questi il 67% con metastasi cerebrali al momento dell’arruolamento.
I risultati mostrano una risposta obiettiva complessiva al trattamento (ORR) del 42,9% per i pazienti trattati con uno o più ALK TKI, con tasso di risposta intracranica (IC) del 66,7%, e del 39,6% per i pazienti trattati con due o più ALK TKI, con un 52,1% di tasso di risposta IC.
«lorlatinib conclude Alberto Stanzione, direttore Oncologia di Pfizer in Italia, «rappresenta una nuova ed efficace opzione terapeutica che offre ai pazienti affetti da questa patologia, in progressione da precedenti terapie, l’opportunità di continuare un percorso terapeutico basato sulla medicina di precisione, con un impatto positivo sulla qualità loro vita».
Francesca Morelli
