Molti tumori mammari metastatici sviluppano una resistenza ai farmaci che ne rendono difficile il trattamento. Tale resistenza, legata a mutazioni nel DNA tumorale anche per esposizione a fattori di rischio, può manifestarsi nei confronti di terapie endocrine e a bersaglio molecolare. Un nuovo studio internazionale pubblicato su Nature Genetics, al quale ha partecipato anche l’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, svela i meccanismi biologici alla base di questa resistenza.
Il ruolo degli enzimi APOBEC3
Alla base della resistenza ai farmaci sviluppata dal tumore al seno metastatico ci sono degli enzimi, in particolare quelli della famiglia APOBEC3.
Spiega Antonio Marra, ricercatore della Divisione Nuovi Farmaci per Terapie Innovative IEO guidata dal prof. Giuseppe Curigliano: «per identificare i processi mutazionali attivi nel tumore al seno e il loro impatto sull’efficacia delle terapie, abbiamo analizzato 3.880 campioni di pazienti con carcinoma mammario, utilizzando dati clinici e genomici.
Abbiamo così scoperto che le firme mutazionali – cioè le impronte lasciate sul genoma del cancro da qualunque alterazione del DNA verificatasi durante la formazione di un tumore – associate agli enzimi APOBEC3 erano altamente prevalenti e più frequenti nei tumori metastatici resistenti ai trattamenti standard, soprattutto nei casi di cancro con recettori ormonali positivi (HR+). In sostanza le firme mutazionali di APOBEC3 sono risultate associate in modo indipendente a una minore efficacia del trattamento con terapia endocrina ed inibitori di CDK4/6».
Questa osservazione è stata poi approfondita tramite whole genome sequencing (WGS).
Whole genome sequencing in campioni preclinici
Per avere conferma di quanto osservato in maniera retrospettiva, gli autori hanno avviato un whole genome sequencing di campioni preclinici di pazienti.
È stato così provato che «le mutazioni geniche mediate da APOBEC3 innescano la resistenza alle terapie e ne evidenzia quindi il potenziale come biomarcatore e bersaglio terapeutico per superare tale resistenza. Abbiamo quindi inserito un importante tassello mancante nel quadro dell’efficacia delle nuove terapie per il tumore al seno metastatico.
Superare la resistenza ai farmaci significa guadagnare anni di vita senza progressione di malattia e dunque arrivare più vicini all’obiettivo di rendere il tumore al seno avanzato una malattia cronica, con cui è possibile convivere sempre più a lungo», aggiunge Curigliano.
Inoltre, la presenza di attività APOBEC3 anche nei modelli preclinici dei pazienti sottolinea il ruolo pervasivo di questa famiglia e del processo che attiva.
Studio: Gupta, A., Gazzo, A., Selenica, P. et al. APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02187-1
