Il carcinoma ovarico è una patologia piuttosto rara, con un’incidenza di 22440 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti (1,3% dei nuovi casi di tumori diagnosticati). Tuttavia, costituisce una delle prime cinque cause di morte femminile per tumore tra le donne, con una sopravvivenza a 5 anni del 46.5%.
La presenza della mutazione BRCA rappresenta un fattore di rischio per il cancro ovarico, ma in assenza di mutazione le pazienti presentano un andamento clinico caratterizzato da una peggior sopravvivenza a lungo termine. Sebbene trattabile, il cancro ovarico è una malattia spesso ricorrente con tassi di ricaduta fino al 95% in pazienti con malattia avanzata.
Background
Pazienti con carcinoma ovarico ricorrente tipicamente ricevono trattamenti sistemici con cicli ripetuti di chemioterapia a base di platino finalizzati ad aumentare la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS). Tuttavia, la PFS generalmente diminuisce dopo ogni ciclo a base di platino, e l’acquisizione di resistenza è un fenomeno frequentemente osservato in queste pazienti che pertanto vanno incontro a prognosi sfavorevole e opzioni terapeutiche limitate.
In questo contesto, particolare interesse è rivolto verso l’utilizzo di terapie di mantenimento target con i PARP inibitori (inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi) che, prolungando la PFS ad almeno 6 mesi possono aumentare il numero di pazienti idonei per un ulteriore ciclo di chemioterapia. Attualmente, negli Stati Uniti sono tre i PARP inibitori approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) come terapia di mantenimento per pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario: niraparab, olaparib e rucaparib.
Scopo
Data la mancanza di una cura per il carcinoma ovarico ricorrente, esiste una reale necessità di individuare una terapia di mantenimento efficace. In questo studio, gli autori hanno condotto un’analisi costo/efficacia sull’uso di niraparib versus sorveglianza di routine (RS), olaparib, e rucaparib in donne con cancro ovarico ricorrente in terapia di mantenimento.
Materiali e metodi
L’analisi di costo efficacia è stata condotta utilizzando un modello di simulazione sviluppato in Microsoft Excel. Come outcome primario è stato utilizzato il rapporto incrementale di costo-efficacia ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio), espresso come rapporto costo/QALY (quality-adjusted life years).
Tre revisioni sistematiche della letteratura sono state condotte per identificare evidenze cliniche, economiche e di qualità della vita correlate allo stato di salute dei trattamenti di mantenimento del tumore ovarico ricorrente.
La popolazione target del modello è stata identificata sulla base della popolazione dello studio ENGOT-OV16/NOVA: pazienti affette da carcinoma sieroso di alto grado dell’ovaio, del peritoneo o delle tube di Falloppio, con recidiva platino sensibile, che abbiano ricevuto almeno 2 linee di trattamento a base di platino, sia positive che negative alla mutazione BRCA.
Il modello considera tre stati di salute: malattia libera da progressione (PFD), malattia progredita (PD) e morte. La transizione dei pazienti tra i diversi stati di salute durante ogni ciclo è definita tramite i dati di sopravvivenza (OS) e di PFS, stimate in base a dati di trials clinici (ENGOT-OV16/NOVA, Study 19, ARIEL3).
La PFS media definisce lo stato di transizione da PFD a PD. Le pazienti rimangono nello stato PD per un periodo medio calcolato come la differenza tra OS e PFS. I costi e i QALY per ogni trattamento sono stati accumulati sulla base del tempo speso nello stato PFD e PF, per i quali i risultati incrementali e i rapporti costo/QALY sono stati determinati.
È stato selezionato un orizzonte temporale tale da valutare tutti i costi differenziali e i QALY accumulati fino al decesso dei pazienti. È stato adottato un ciclo di 30 giorni, e costi e benefici clinici sono stati scontati ad un tasso pari al 3% annuo (in linea con le raccomandazioni della World Health Organization).
L’efficienza e i costi degli interventi sono stati calcolati sulla base di PFS media, OS media e durata media della terapia di mantenimento (TOMT), secondo la regola dei trapezi. Le curve di PFS, OS e Time to Maintenance Tratment (TTD) sono state estrapolate sulla base delle rispettive curve di Kaplan-Meier, applicando specifiche distribuzioni parametriche (esponenziale, gamma, Gompertz, log-logistica, log-normale e Weibull). La scelta della distribuzione da adottare è stata effettuata sulla base di criteri multipli che includevano l’ispezione visiva, il miglior fitting ai dati (valutati con i Bayesian information criterion (BIC) e Akaike information criterion (AIC)) e la convalida da parte di un esperto esterno.
I valori di utilità sono stati ricavati dallo studio ENGOT-OV16/NOVA, durante il quale erano stati misurati utilizzando l’EuroQol Health questionnaire instrument a 5 livelli (EQ-5D-5L) e adattati ad un sistema a 3 livelli (EQ-5D-3L). Dati di disutilità sono stati identificati per i seguenti eventi avversi: affaticamento, nausea e vomito.
Nell’analisi sono stati considerati i seguenti costi: costi farmacologici (acquisizione, amministrazione e monitoraggio), costi degli eventi avversi, costi associati al trattamento chemioterapico e alle cure terminali.
È stata condotta un’analisi di sensibilità deterministica a una via, per identificare i parametri la cui variazione determina il maggior impatto sui risultati.
Infine, per quanto riguarda l’analisi di sensibilità probabilistica (PSA), sono state effettuate 1000 iterazioni del modello, facendo variare simultaneamente e casualmente i valori dei parametri secondo le distribuzioni probabilistiche loro assegnate e ricalcolando i risultati. Il prodotto della PSA è stato quindi presentato nelle forme del piano di costo-efficacia (ICEP) e della curva di accettabilità (CEAC).
Risultati
Paragonato alla RS, il niraparib ha fatto registrare un ICER di US$68.287/QALY in donne con BRCA mutato e US$108.287/QALY per donne senza mutazione BRCA.
Rispetto all’olaparib e al rucaparib, il niraparib ha diminuito i costi e aumentato i QALYs, con un risparmio versus olaparib di US$8.799 (BRCA mutato) e US$22.236 (BRCA non mutato) e versus rucaparib di US$198.708 (BRCA mutato) e US$73.561 (BRCA non mutato).
Nell’analisi di sensibilità, assumendo una disponibilità a pagare (WTP) di US€150.000 per QALY, il niraparib ha dimostrato una maggior probabilità di essere costo-efficace (93%: BRCA mutato; 64%: BRCA non mutato), rispetto a RS (4%: BRCA mutato; 31%: BRCA non mutato), rucaparib (3%: BRCA mutato; 5%: BRCA non mutato) e olaparib (0%: BRCA mutato; 0%: BRCA non mutato).
Take home message
L’obiettivo dello studio di Guy e colleghi è stato quello di confrontare il profilo di costo-efficacia di niraparib con quello di sorveglianza di routine, olaparib e rucaparib in quanto principali alternative utilizzate nel trattamento di mantenimento di pazienti affette da carcinoma ovarico recidivante (BRCA mutato e non mutato), nella prospettiva del sistema sanitario statunitense.
Dai risultati del modello, niraparib emerge come la miglior strategia di trattamento costo-efficace rispetto a sorveglianza di routine, olaparib e rucaparib, a fronte di una soglia di accettabilità posta a US$150.000.
Articolo recensito
“Cost-Effectiveness of Niraparib Versus Routine Surveillance, Olaparib and Rucaparib for the Maintenance Treatment of Patients with Ovarian Cancer in the United States.” Pharmacoeconomics. 2019 Mar;37(3):391-405.
Autori
Guy H, Walder L, Fisher M.
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30478649
Bibliografia
- Evans T, Matulonis U. PARP inhibitors in ovarian cancer: evidence, experience and clinical potential. Ther Adv Med Oncol. 2017;9:253–67
- Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med. 2016;375:2154–64
- Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:852–61
- Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, Aghajanian C, Oaknin A, Dean A, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:1949–61
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