Le reazioni avverse da farmaco (ADR, adverse drug reaction) correlate al warfarin sono una delle cause più frequenti di ricovero e morte.
Lo stretto controllo del rapporto internazionale normalizzato (INR, international normalized ratio) nell’intervallo terapeutico è molto importante per assicurare un trattamento con warfarin sicuro ed efficace.
Allo stesso tempo, ottenere un controllo rigoroso dell’INR nel range terapeutico è impegnativo a causa delle caratteristiche farmacocinetiche e dell’indice terapeutico ristretto di warfarin.
INR al di fuori dell’intervallo terapeutico spiegano la maggior parte degli eventi tromboembolici ed emorragici in pazienti con fibrillazione atriale. Inoltre, i pazienti anziani sono particolarmente sensibili alle ADR da warfarin e l’utilizzo di warfarin in età avanzata è riconosciuto come predittore di ADR.
Background
Studi precedenti hanno dimostrato che gli interventi dei farmacisti migliorano la qualità della terapia con warfarin. Tuttavia, si sa poco su come possano influenzare il rischio di ADR in una sottopopolazione specifica di pazienti in trattamento con warfarin, come ad esempio pazienti anziani rurali.
Attraverso uno studio randomizzato controllato, Falamić e collaboratori hanno dimostrato che gli interventi del farmacista hanno migliorato significativamente l’intervallo terapeutico (time in therapeutic range, TTR) nei pazienti anziani delle aree rurali in trattamento con warfarin. Nel presente studio, sono riportate le analisi secondarie degli effetti degli interventi sul tipo e la gravità delle ADR da warfarin.
Scopo
L’obiettivo dello studio è stato quello di esplorare l’influenza degli interventi del farmacista sull’incidenza e sul tipo di ADR correlati a warfarin in una sottopopolazione di pazienti rurali anziani. Inoltre, sono stati esplorati altri fattori di rischio per lo sviluppo di ADR attraverso analisi univariate e multivariate.
Materiali e metodi
Pazienti anziani sono stati randomizzati nel gruppo di intervento o di controllo e sono stati seguiti prospetticamente per 6 mesi. I criteri di inclusione comprendevano: età ≥ 65 anni; residenza in area rurale; durata della terapia con warfarin di almeno 3 mesi prima dello studio con una durata prevista di almeno altri 6 mesi. I pazienti sono stati esclusi in caso di prescrizione di farmaco interagente con grado X di significato clinico sulla base del database Lexi-interact.
L’obiettivo del TTR è stato fissato ad un minimo del 65%, per assicurare la superiorità di warfarin rispetto ai farmaci anti-piastrinici. Il gruppo di intervento è stato ripetutamente istruito su tutti gli aspetti della terapia con warfarin, comprese potenziali ADR, ed è stato dotato di un piano di follow-up e di una pilloliera. Gli interventi finalizzati a cambiare la dose di warfarin o evitare interazioni farmacologiche sono stati fatti fornendo raccomandazioni ai medici curanti.
Al basale, sono stati calcolati i punteggi di rischio CHA2DS2-VASc e HAS-BLED per ciascun paziente, e sono stati raccolti i dati sociodemografici e clinici. Mensilmente, sono stati valutati aderenza, INR, complessità dello schema posologico, variabilità dell’assunzione di vitamina K e possibili ADR.
Per rilevare un potenziale ADR alla visita di follow-up, sono state condotte interviste faccia-a-faccia o telefoniche. Qualora si fosse verificato un evento, il medico di base veniva contattato per reperire ulteriori informazioni, quali dati di laboratorio, lettera di dimissione, o qualsiasi referto medico rilevante.
Per valutare una sospetta ADR, è stato creato un case report contenente tutte le informazioni disponibili. Ogni case report è stato quindi discusso tra sperimentatore, un farmacologo clinico e un farmacista clinico.
La probabilità di ADR è stata determinata utilizzando l’algoritmo sviluppato da Naranjo, in base al quale, è possibile definire una ADR come dubbia, possibile, probabile o definita; in questo studio, sono stati accettate ADR con un punteggio minimo di 1. Sono stati registrati il tipo, la probabilità, l’incidenza, e il tempo all’evento (time-to-event) delle ADR.
Risultati
Lo studio comprendeva un totale di 131 pazienti: 66 nel gruppo di controllo e 65 nel gruppo di intervento. L’età media dei pazienti era di 73 anni e il 51% era di sesso maschile. Il punteggio medio di rischio CHA2DS2-VASx per complicanze tromboemboliche era di 5 e il punteggio mediano HAS-BLED era di 3, evidenziando che una parte sostanziale dei pazienti inclusi era ad alto rischio di eventi tromboembolici e complicanze emorragiche maggiori.
Al termine del periodo di follow-up di 6 mesi, sono state rilevate solo le emorragie. In totale, 56 (85%) pazienti nel gruppo di controllo e 19 (29%) pazienti nel gruppo di intervento (p <0,001) hanno manifestato una ADR. Le ecchimosi sono state le ADR più frequentemente riportate, e si sono verificati nel 70% dei pazienti nel gruppo di controllo rispetto al 29% dei pazienti nel gruppo di intervento, rispettivamente.
Sanguinamenti più gravi che hanno richiesto l’intervento medico si sono verificati solamente nel gruppo di controllo e sono stati classificati come ADR definite; tutte le altre ADR sono state definite come possibili. L’intervento del farmacista ha migliorato significativamente l’incidenza cumulativa delle ADR, con un tasso a 6 mesi del 29% contro l’85% per il gruppo di intervento e il gruppo di controllo, rispettivamente (p <0,001; hazard ratio [HR] = 0,17).
Dall’analisi univariata è emerso che l’assenza di interventi farmaceutici (p <0,001), età avanzata (p <0,001), TTR inferiore (p <0,001), un maggior numero di cambiamenti di dose di warfarin, una maggiore complessità dello schema di dosaggio (p <0,001), la minore aderenza alla terapia (p <0,001), variazioni nell’assunzione di vitamina K nella dieta (p <0,001), una maggior esperienza terapeutica con warfarin (p<0,015) e lo stato civile diverso da “single” (p = 0,001) sono fattori associati allo sviluppo di ADR da warfarin.
Infine, i fattori che all’analisi multivariata sono risultati associati ad una maggiore probabilità di sviluppo di ADR correlate all’assunzione di warfarin (p<0,05) sono stati l’assenza di interventi farmaceutici, un tempo maggiore nel range terapeutico, il cambiamento del dosaggio di warfarin, cambiamenti nell’assunzione di vitamina K nella dieta e lo stato civile diverso da “sposato”.
Take-home message
I risultati dello studio di Falamić e collaboratori hanno dimostrato che gli interventi del farmacista possono ottimizzare la qualità e la sicurezza dell’impiego di warfarin nell’ambito dell’assistenza primaria, riducendo significativamente l’incidenza delle ADR nei pazienti anziani residenti in aree rurali.
Articolo recensito
Pharmacists’ influence on adverse reactions to warfarin: a randomised controlled trial in elderly rural patients. Int J Clin Pharm. 2019 Oct;41(5):1166-1173. doi: 10.1007/s11096-019-00894-4. Epub 2019 Sep 7
Autori
Falamić S, Lucijanić M, Ortner-Hadžiabdić M, Marušić S, Bačić-Vrca V
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31493209
Bibliografia
Patel TK, Patel PB. Mortality among patients due to adverse drug reactions that lead to hospitalization: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74:819-32
Hanlon JT, Pieper CF, Hajjar ER, Sloane RJ, Lindblad CI, Ruby CM, et al. Incidence and predictors of all and preventable adverse drug reactions in frail elderly persons after hospital stay. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61(5):511-5
Manji I, Pastakia SD, Do AN, Ouma MN, Schellhase E, Karwa R, et al. Performance outcomes of a pharmacist-managed anticoagulation clinic in the rural, resource-constrained setting of Eldoret, Kenya. J Thromb Haemost. 2011;9:2215-20
Young S, Bishop L, Twells L, Dillon C, Hawboldt J, O’Shea P, et al. Comparison of pharmacist managed anticoagulation with usual medical care in a family medicine clinic. BMC Fam Pract. 2011;12:88
Falamić S, Lucijanić M, Hadžiabdić MO, Marušić S, Bačić Vrca V. Pharmacist’s interventions improve time in therapeutic range of elderly rural patients on warfarin therapy: a randomized trial. Int J Clin Pharm. 2018;40(5):1078-85
