Molti oncologi sostengono l’efficacia di una restrizione calorica nell’affamare il tumore e ridurne il tasso di crescita. L’idea è intuitiva: le cellule tumorali hanno un metabolismo estremamente elevato e necessitano di grandi quantità di energia.
Tuttavia, un recente studio (Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion) dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, guidato da Pier Giuseppe Pelicci, direttore del Dipartimento di Oncologia Sperimentale e professore ordinario presso il Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell’Università degli Studi di Milano, e Luca Mazzarella, medico dell’Unità di Oncologia Medica Gastrointestinali e Tumori Neuroendocrini, ha messo in evidenza aspetti inattesi della restrizione calorica, che nel tempo sembra perdere il proprio potere, addirittura facilitando il ritorno della patologia in forma più aggressiva. Le ragioni di questo meccanismo sono complesse: «il segreto sta nelle cellule staminali del cancro, le cellule con maggiore capacità di rigenerare i tumori e di resistere ai farmaci. Nel nostro lavoro abbiamo analizzato gli effetti della restrizione calorica sulla crescita di vari tumori, inclusi leucemia mieloide acuta e tumore della mammella, nel modello animale.
Anzitutto, abbiamo visto che la restrizione calorica rallenta notevolmente la crescita delle cellule della leucemia e di quelle del tumore della mammella, confermando numerosi studi precedenti ottenuti in altri tipi tumorali. Abbiamo, però, osservato anche, con sorpresa, che la malattia si ripresentava in tutti gli animali nonostante continuassero la restrizione calorica, addirittura con un tasso di crescita più elevato.
Abbiamo così capito che questo effetto paradosso è dovuto alle cellule staminali del cancro, che aumentano di circa cinque volte con la restrizione calorica.
La nostra prima conclusione è quindi che, da sola, la restrizione calorica conduce a un vantaggio terapeutico molto limitato. Anzi, favorisce l’espansione delle cellule staminali del cancro e la malattia finisce inesorabilmente per ripresentarsi in forma ancora più aggressiva», spiega il prof. Pelicci.
Data la loro natura, le cellule staminali tumorali non solo crescono in numero, ma imparano anche ad adattarsi alla carenza di nutrienti, riprogrammando in modo totale il proprio metabolismo.
Contrastare l’adattamento delle cellule staminali
Data l’efficacia iniziale della restrizione calorica, i ricercatori non si sono lasciati abbattere, ma anzi hanno studiato a fondo il meccanismo di adattamento messo in atto dalle cellule staminali, individuando in particolare un regolatore dell’epigenoma, ovvero la proteina LSD1.
Spiega Mazzarella: «LSD1 è così importante per la capacità delle cellule tumorali di adattarsi alla restrizione calorica, che le cellule tumorali sviluppano una vera dipendenza da LSD1. Questa è apparsa subito come una buona notizia, perché LSD1 può essere inibita con una classe di farmaci già in studio per il trattamento di alcuni tumori del sangue. E, infatti, quando abbiamo aggiunto l’inibitore di LSD1 alla restrizione calorica, nel 90% degli animali trattati le cellule staminali del cancro sono sparite definitivamente, e con esse il tumore, contro il 40% degli animali trattati con il solo farmaco ma nutriti normalmente, o lo 0% negli animali sottoposti alla sola restrizione calorica.
Non abbiamo osservato questo effetto del farmaco nelle cellule staminali normali, dove la restrizione calorica ha continuato a mostrare il suo effetto benefico sulla loro funzione, come già ampiamente dimostrato».
Lo studio dimostra, quindi, che se si affianca alla restrizione calorica l’assunzione di un farmaco inibitore di LSD1 si può eradicare addirittura la malattia tumorale. Ora occorre approfondire il tema ed effettuare nuovi studi per capire se quanto avviene in animale sia riproducibile in uomo. C’è però un insegnamento che si può subito portare in clinica: attenti ad attuare la restrizione terapeutica o regimi alimentari simili in pazienti oncologici.
Lo IEO sottolinea che ciò non toglie importanza al ruolo della nutrizione che deve certamente essere di qualità, ma senza ridurre troppo l’apporto calorico. «Rimangono invariate le raccomandazioni in ambito prevenzione, dove il controllo del peso e la lotta all’obesità sono e rimangono elementi fondamentali e imprescindibili», conclude Rani Pallavi, giovane ricercatrice in IEO e coautrice della ricerca.
Studio: Pallavi, R., Gatti, E., Durfort, T. et al. Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion. Nat Commun 15, 828 (2024).
