L’innovazione e la ricerca scientifica di nuove tecnologie permette, a oggi, di avvalerci di nuovi farmaci biotecnologici quali anticorpi monoclonali, oligonucleotidi antisenso e proteine di fusione. Essi costituiscono l’avanguardia della terapia in numerose patologie tra cui anche le malattie rare e ultrarare. Una malattia rara è definita come una malattia che affligge meno di 200mila individui (secondo i parametri regolatori americani) e meno di 5/10mila individui (secondo i parametri regolatori europei). Una malattia, invece, è considerata ultrarara quando colpisce 1 paziente ogni 50mila individui.
Background
I farmaci destinati alla cura di malattie rare e ultra rare sono chiamati “farmaci orfani”: il loro sviluppo clinico è spesso difficile sia per mancanza di un numero significativo di pazienti da studiare, sia perché spesso i pazienti sono in età pediatrica in quanto molte malattie rare sono malattie metaboliche, sia perché spesso le Aziende Farmaceutiche non hanno un consistente ritorno economico al momento della commercializzazione. In questo quadro, delineare degli adeguati profili di efficacia e sicurezza del farmaco risulta particolarmente difficile.
Scopo
Lo scopo di questo lavoro è quello di analizzare le problematiche relative alla farmacovigilanza nel campo delle malattie rare e di proporre soluzioni praticabili affinché sia possibile generare una dinamica rete di informazioni relative ad eventuali nuovi eventi avversi non emersi durante lo studio clinico ma che possono essere registrati dai pazienti durante il post-marketing.
Materiali e metodi
Questo studio è stato realizzato mediante un’attenta e dettagliata revisione della letteratura disponibile sulle malattie rare e ultrarare e dopo aver considerato puntualmente le linee guida vigenti sia negli Stati Uniti che in Europa in merito alla farmacovigilanza di queste patologie.
Risultati
I risultati del lavoro di Sardella e Belcher possono essere riassunti in due principali punti: la sicurezza nello sviluppo clinico e la farmacovigilanza post-marketing. Nel primo caso, i dati relativi alla sicurezza raccolti durante uno studio clinico (analisi del sangue, elettrocardiogramma e valutazioni cliniche) sono spesso insufficienti a rappresentare un campione statisticamente rilevante principalmente perché i pazienti, soprattutto nel caso delle malattie ultrarare, sono molto pochi. In tale frangente viene spesso considerato come evento avverso quello che si presenta più frequentemente. La farmacovigilanza post-marketing diventa quindi molto importante e gioca un ruolo molto attivo nella definizione della sicurezza di questi tipi di farmaci. La prima linea della farmacovigilanza post-marketing resta la segnalazione spontanea da parte del paziente che, nonostante sia estremamente utile per riportare eventi avversi diversi da quelli registrati durante lo studio, contiene spesso l’errore dovuto all’incapacità del paziente stesso di determinare se l’evento occorso sia o meno correlabile con la terapia o con la patologia. Spesso, inoltre, i pazienti sono bambini che, crescendo, possono registrare eventi avversi diversi rendendo molto difficile una specifica categorizzazione. Per colmare un vuoto di conoscenze, negli ultimi anni, diversi Stati hanno regolamentato gli studi di sicurezza post-approvazione durante i quali le Aziende Farmaceutiche devono condurre ulteriori studi al fine di adottare delle misure per minimizzare i rischi alla popolazione. Sempre con il fine di ottenere il maggior numero di informazioni possibile riguardo la sicurezza dei farmaci per le malattie rare, i regolatori hanno incoraggiato le Aziende a effettuare studi clinici formali e studi epidemiologici. I primi sono studi in aperto che rappresentano un’estensione dei precedenti trials clinici e che si prefiggono di seguire i pazienti per un tempo lungo dopo la fine del trial stesso. I secondi usano gli “archivi”, cioè un sistema organizzato che, attraverso metodi osservazionali, raccoglie informazioni relative ad una data popolazione definita da una determinata malattia o condizione. Proprio per questa caratteristica di “specificità” di popolazione, gli archivi difficilmente sono globali; essi sono in genere locali e raccolgono dati di pazienti che possono essere trattati con protocolli differenti.
Take home message
La farmacovigilanza si ripropone di analizzare e valutare la sicurezza di un farmaco minimizzando i rischi e massimizzando i benefici. Le malattie rare e ultrarare hanno, in questo ambito, un importante unmet need dovuto principalmente alla scarsa numerosità di campione su cui operare le valutazioni. Il crescente sviluppo di farmaci innovativi e biotecnologici offre nuove possibilità terapeutiche per i pazienti ma nello stesso tempo pone il problema per gli enti regolatori di poter analizzare eventuali eventi avversi. Nel loro lavoro gli Autori auspicano che la continua raccolta dei dati relativi al post-marketing e la garanzia della loro robustezza da un punto di vista clinico, la possibilità di genotipizzare gli individui e la necessità di correlare tutte queste informazioni, imponga ai clinici, alle Aziende e agli enti regolatori di creare e aggiornare dei database globali e affidabili.
Articolo recensito
“Pharmacovigilance of medicines for rare and ultrarare diseases” Ther Adv Drug Saf. 2018 Aug 14;9(11):631-638. doi: 10.1177/2042098618792502
Autori
Marco Sardella and Glyn Belcher
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30479738
Bibliografia
- Harari S. Why we should care about ultra-rare disease? Eur Respir Rev 2016; 25: 101-103
- Bate A and Evans SJ. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 427-436
- Price J. What can big data offer the pharmacovigilance of orphan drugs? Clin Ther 2016; 38: 2533-2545
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