L’immissione sul mercato di nuovi farmaci o di biosimilari o generici richiede un iter regolatorio finemente codificato. A tal fine negli Stati Uniti è necessario richiedere una Biological Licence Application (BLA) che si suddivide in 351(a)BLA quando il farmaco è nuovo oppure 351(k)BLA quando il farmaco è un biosimilare o un generico.
In questa procedura il Modeling and simulation (M&S) è uno strumento molto importante per le Aziende perché permette di caratterizzare numerose variabili quali il profilo farmacocinetico (PK) e la relazione dose-risposta del farmaco in esame. Una forma di M&S molto utilizzata nella richiesta di autorizzazione di nuovi farmaci è il modello Population-PK (PopPK): esso consiste in un’analisi della farmacocinetica condotto sia su individui sani, sia su pazienti durante tutte le fasi dello studio clinico del farmaco.
Background
Prima dell’introduzione del modello M&S, un clinico poteva riferirsi alla letteratura per reperire informazioni relative al farmaco di interesse anche se esse, spesso, non erano associate ai dati degli studi clinici.
Con l’introduzione del database M&S, invece, è possibile raccogliere informazioni durante l’iter di sviluppo del farmaco stesso e averle disponibili per la consultazione al momento della richiesta dell’approvazione.
Investire in una simile risorsa come fonte continua di informazioni rappresenta, quindi, un modo per ottimizzare la procedura di market access e di sviluppo post-produzione.
Scopo
Questo lavoro si prefigge lo scopo di dimostrare l’utilizzo e l’importanza del modello M&S nello sviluppo sia di nuovi farmaci (351(a)BLA) sia di biosimilari (351(k)BLA) e di mostrare come esso sia di grande importanza nella pianificazione e nell’ottimizzazione degli studi clinici.
Materiali e metodi
Per descrivere al meglio le potenzialità e l’utilizzo del modello M&S nello sviluppo e commercializzazione di prodotti innovativi e biosimilari, gli autori si sono serviti sia di recenti studi clinici che di un’attenta analisi delle linee guida stabilite dagli Organi Regolatori.
Risultati
I risultati di questo studio sui percorsi regolatori che vedono coinvolti sia i prodotti di nuova generazione sia i farmaci biosimilari, mostrano chiaramente che il modello M&S non è solo una raccolta di informazioni ma anche un importante strumento per disegnare nuovi studi, soprattutto in funzione della commercializzazione del farmaco stesso. I parametri presi in considerazione dagli Autori sono stati:
- Approvazione regolatoria per prodotti biologici innovativi (351(a)BLA): durante lo sviluppo di un prodotto innovativo, generalmente vengono effettuati diversi studi clinici suddivisi in studi di fase1 dove si studiano la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza/tollerabilità; studi di fase 2 per valutare dosi multiple e regimi farmacologici; fase 3 dove i dati ricavati dalla fase 2 vengono studiati su più larga scala. In queste fasi il ruolo di M&S è molteplice: caratterizzare la farmacocinetica e la relazione dose-esposizione con il modeling farmacocinetico; caratterizzare la farmacodinamica e valutare il rapporto farmacodinamica-farmacocinetica (PD-PK); identificare le covarianti che contribuiscono alle variabilità intra-soggetti nella farmacocinetica (PopPK) e farmacodinamica; identificare endpoints alternativi o marcatori biologici per popolazioni per le quali sarebbe altrimenti più complesso.
- Approvazione regolatoria per prodotti biosimilari o generici (315(k) BLA: la procedura 351(k)BLA contiene informazioni che permettono di commercializzare farmaci biosimilari o generici. In questo caso l’utilità del modello M&S risiede nella possibilità di identificare la dose adeguata per gli studi di farmacocinetica; identificare la dose per gli studi di farmacocinetica e farmacodinamica basati sul rapporto dose-risposta; fornire evidenze cliniche e spiegazioni scientifiche sul fatto che uno studio clinico sia disegnato al fine di ottenere significative differenze tra un biosimilare e il prodotto di riferimento.
- Ruolo di M&S dipendente dal percorso regolatorio: come si è detto in precedenza, il modello M&S permette di raccogliere un’elevata quantità di dati e informazioni che possono essere usati, per esempio, prima della commercializzazione per contribuire alla valutazione del rapporto rischio/beneficio. Può, inoltre, favorire l’ottimizzazione del disegno sperimentale aiutando il clinico a gestire dei dati di farmacocinetiche non lineari e aiutare nella selezione di nuovi marcatori biologici.
Take home message
Il modello M&S è in continua crescita: partito dallo studio della farmacocinetica classica, giunge a definire le differenze all’interno di una singola popolazione (PopPK) fino a nuovi modelli quantitativi. La necessità di commercializzare farmaci innovativi e biosimilari in tempi sempre più brevi e seguendo percorsi regolatori semplificati, rende il database M&S uno strumento fondamentale nella ricerca clinica e nel post-marketing. Grazie al modello M&S oggi i clinici possono ottimizzare e massimizzare sia il processo di sviluppo che il processo di commercializzazione, continuando a raccogliere dati anche dopo quest’ultima fase e mantenendosi continuamente aggiornato.
Articolo Recensito
“Role of Modeling and Simulation in the Development of Novel and Biosimilar Therapeutic Proteins” J Pharm Sci. 2019 Jan; 108(1):73-77. doi: 10.1016/j.xphs.2018.10.053
Autori
Yow-Ming C. Wang, Yaning Wang, Sarah J. Schrieber, Justin Earp, Theingi M. Thway, Shiew Mei Huang, Issam Zineh, Leah Christl
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=wang+and+christl+2018
Bibliografia
- Dodds M, Chow V, Markus R, Perez-Ruixo JJ, Shen D, Gibbs M. The use of pharmacometrics to optimize biosimilar development. J Pharm Sci. 2013;102(11):3908-3914
- Lee JY, Garnett CE, Gobburu JV, et al. Impact of pharmacometric analyses on new drug approval and labelling decisions: a review of 198 submissions between 2000 and 2008. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):627-635
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