Presentato il 12 ottobre scorso a Roma, il VI Report Italiano sulle ATMP, realizzato dall’ATMP Forum con il contributo di AIFA, ha offerto una visione più completa dello sviluppo e utilizzo delle terapie avanzate nel nostro Paese e dei tanti nodi ancora da sciogliere.
Stando al rapporto, le ATMP approvate dall’Agenzia Europea dei Medicinali – EMA risultano 25, di cui 18 ancora in commercio. Per quanto riguarda l’Italia, 8 ATMP sono rimborsate e in commercio, e altre 6 in fase di valutazione.
Le terapie avanzate, Advanced Therapy Medicinal Product – ATMP, rappresentano la frontiera avanzata della ricerca e delle possibilità terapeutiche per un numero ancora imprecisato di malattie.
Nonostante siano ormai commercializzate in Italia da diverso tempo, la definizione del loro valore, il rapporto tra valore e costo a carico del sistema sanitario nazionale e quindi il tema della sostenibilità finanziaria del sistema rappresentano tuttora questioni centrali.
A queste si aggiungono ulteriori argomentazioni cruciali come: la corretta gestione delle aspettative e la corretta informazione ai pazienti, l’accesso a livello regionale, l’impatto organizzativo sui centri erogatori e sul percorso del paziente nonché la gestione della mobilità interregionale.
Il sesto rapporto dell’ATMP Forum, realizzato con il contributo dell’Agenzia italiana del Farmaco – AIFA, tocca diverse tematiche: dallo stato dell’arte della situazione italiana all’interno del contesto europeo, ai tempi di negoziazione di prezzo e rimborso all’impatto sulla spesa, dalle principali novità nell’ambito della ricerca e sviluppo di terapie avanzate ai problemi legati all’accesso regionale.
ATMP in numeri
A livello Europeo, la European Medicine Agency – EMA ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio per due nuove terapie: Ebvallo, per il trattamento della malattia linfoproliferativa post-trapianto positiva al virus di Epstein Bar, ed Hemgenix, per il trattamento dell’emofilia B. Nel mentre, il Committee for Advance Therapies – CAT dell’EMA ha avviato la valutazione di due nuove terapie.
Ne consegue che attualmente sono 25 le ATMP che hanno raggiunto il mercato europeo – di cui 18 ancora in commercio. Di queste, le terapie geniche rappresentano la maggioranza contando 17 terapie, di cui 6 Car-T; seguono 5 terapie cellulari e 3 prodotti di ingegneria tissutale. 19 delle 25 terapie approvate sono terapie orfane, destinate quindi al trattamento di malattia rara.
A livello italiano risultano rimborsate e in commercio 8 ATMP mentre altre 6 sono in fase di valutazione.
L’evoluzione degli ultimi dodici mesi
Il mondo delle terapie avanzate nel corso degli ultimi 12 mesi è stato attraversato da grandi movimenti industriali di carattere globale, così come da iniziative politiche di spicco di carattere nazionale.
Se le dinamiche relative all’approvazione di nuove terapie – sia a livello europeo che nazionale – sono state limitate, significativi sono stati invece i movimenti industriali, che hanno evidenziato una crescente tendenza verso alleanze commerciali, fusioni e acquisizioni tra piccole aziende biotech e grandi imprese del pharma.
Questa dinamica si è affermata proprio per superare i maggiori scogli relativi allo sviluppo e alla commercializzazione di nuove ATMP. Da una parte, le piccole aziende biotecnologiche detengono infatti le competenze scientifiche mentre, dall’altra, le big pharma possono contare su risorse finanziarie, competenze regolatorie e su una importante presenza a livello globale.
Il mercato globale delle ATMP
La centralità delle ATMP è sottolineata anche dai dati del mercato globale che, nel 2020, era stato stimato a 7,9 miliardi di dollari. Stando, inoltre, alle proiezioni, si prevede che il comparto crescerà nei prossimi anni con un CAGR – Compound Annual Growth Rate – del 13,2%, raggiungendo così i 21 miliardi entro il 2028.
In tale contesto, e come sottolineato dal Report 2023, le partnership pubblico-privato per la ricerca da un lato e il dialogo strategico tra imprese, agenzia e regioni per la sostenibilità delle aziende e del servizio sanitario dall’altro, possono essere la risposta alle sfide sempre più complesse che le ATMP si troveranno ad affrontare.
Le nuove frontiere della ricerca
Il numero di terapie geniche e cellulari in fase di sperimentazione è in costante crescita a livello globale e si prevede che nel prossimo futuro saranno disponibili opzioni per il trattamento di un vasto numero di patologie, oncologiche e non.
Queste terapie potrebbero difatti dimostrarsi efficaci per malattie precedentemente non trattate, come è il caso di patologie ematologiche, oculari, neurodegenerative nonché diverse forme di tumori, tra cui i tumori solidi, per i quali è particolarmente difficile intervenire a causa di specifiche caratteristiche del microambiente tumorale che si presenta eterogeneo e poco vascolarizzato.
L’editing genomico è una delle più promettenti aree di ricerca che consente di modificare il DNA all’interno della cellula. In tal senso, il sistema CRISP-Cas9 ha introdotto per la prima volta la possibilità di trattare patologie di origine genetica che fino ad allora non avevano un approccio terapeutico.
Dal CRISP-Cas9 – che consente ai genetisti di operare rimozioni, aggiunte o modifiche specifiche alle sequenze di DNA in una specifica posizione del genoma, con assoluta precisione –deriva anche la tecnica di base editing che consente di introdurre varianti di singoli nucleotidi del DNA all’interno delle cellule viventi, con alta efficienza e precisione senza tagliare la doppia elica del DNA.
Tra le ultime scoperte in ambito di editing genetico, il prime editing che offre un controllo maggiore sulle modifiche genetiche – lasciando inserire una nuova sequenza corretta di DNA nella zona da correggere –, garantendo alta precisione e riducendo il rischio di mutazioni indesiderate.
Negli ultimi anni il mondo della terapia genica ha visto anche diversi farmaci basati su vettori virali che hanno ottenuto l’approvazione regolatoria e presentano diversi obiettivi: dalle terapie contro il cancro basate su vettori al trattamento di patologie monogeniche con esiti che cambiano la vita.
Senza dimenticare le nanoparticelle che potrebbero rappresentare una valida alternativa ai vettori virali in grado di superare i limiti di immunogenicità e gli effetti off-target di questi ultimi – le terapie CAR-T – sono allo studio nuove generazioni di CART che mirano ad ottimizzare le prestazioni riducendone la tossicità e ampliando le aree di applicazione – i linfociti infiltranti il tumore e i vaccini a cellule dendritiche.
L’evoluzione dello scenario italiano
Nell’ultimo periodo, le ATMP hanno conquistato la scena anche in Italia, dove la politica ha acceso un faro su queste terapie, in primis con l’istituzione nel 2022 – operatività da febbraio 2023 – di un Comitato Etico Nazionale per le sperimentazioni relative alle ATMP presso AIFA, con la costituzione di un apposito Tavolo Tecnico presso il Ministero della Salute. Il Comitato Etico è volto a garantire che le sperimentazioni cliniche di queste terapie rispettino rigorosi standard etici e regolamentari. Il Tavolo Tecnico ministeriale è altresì il segno di un impegno da parte delle autorità italiane nel sostegno e nella promozione delle terapie avanzate in Italia.
ATMP e criticità: le difformità nell’accesso regionale
L’accesso dei farmaci e, in particolare, alle ATMP, è un tema caratterizzato da particolare complessità. Le terapie avanzate sono, difatti, contraddistinte da innovatività del processo produttivo ma al tempo stesso da incertezza su dimensione e durabilità degli effetti, disallineamento strutturale tra costi e benefici e costi evitati e, sovente, da processi assistenziali complessi.
Dall’analisi condotta da AIFA e riportata nel report si riscontrano diseguaglianze regionali in termini di accesso al territorio – identificato come tempo per il primo acquisto regionale a seguito della Determina di Prezzo e Rimborso – con differenze molto significative tra regioni del Nord (155 giorni) del Centro (126 giorni) e del Sud (249 giorni) ed un valore medio nazionale che si assesta a 216 giorni. Per quanto attiene ai consumi, nelle Regioni del Nord e del Centro sono pari al doppio di quelli del Sud, un dato questo che dipende anche da una maggiore concentrazione di centri attivi nelle Regioni del Nord e, di conseguenza, da una mobilità in ingresso elevata.
Il problema della sostenibilità
Oltre a criticità organizzative, le ATMP presentano costi elevati che sono associati allo sviluppo e alla commercializzazione, ad un marcato divario tra gli investimenti richiesti al sistema per l’erogazione di queste terapie e i relativi benefici, peraltro riscontrabili solo nel lungo periodo.
Il SSN si assume l’onere finanziario al momento dell’erogazione, potendo cogliere i benefici in modo dilatato nel tempo. Inoltre, è opportuno ricordare che la maggior parte delle ATMP finora approvate sono terapie ‘one-shot’, con unica somministrazione.
Appare pertanto auspicabile che nella valutazione della coerenza tra costo e valore, e nello specifico nella valutazione di costo-efficacia ai fini della rimborsabilità, venga adottata una visione d’insieme di lungo periodo, che, pur nell’incertezza, consenta di cogliere gli effetti presunti della terapia con l’obiettivo di promuoverne accessibilità e sostenibilità.
L’importanza di una corretta comunicazione ai pazienti
Un altro nodo fondamentale nel mondo delle terapie avanzate è quello rappresentato dai beneficiari di queste terapie, cioè pazienti e caregiver, che si trovano a dover affrontare tutte le complessità legate, da un lato, all’innovazione tecnologica della terapia in sé e, dall’altro, dalle caratteristiche delle patologie, spesso rare e invalidanti.
Ciò comporta la necessità di un potenziamento e di una continuità del dialogo tra tutti gli attori che ne fanno parte, essenziali per la corretta gestione delle aspettative sull’eleggibilità alla terapia, gli esiti possibili e al tempo stesso la conoscenza e la comprensione degli step necessari dell’intero, e complesso, percorso di cura.
