La veno occlusive disease (VOD) è una malattia trapianto-correlata potenzialmente fatale nell’adulto e nel bambino. Se ne analizzano qui patogenesi, diagnosi e trattamento.
La malattia veno-occlusiva epatica (hepatic veno-occlusive disease, VOD), anche nota come sindrome da occlusione dei sinusoidi epatici (sinusoidal obstruction syndrome, SOS), è una complicanza potenzialmente fatale che può insorgere dopo alte dosi di chemioterapia e regimi di condizionamento per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT). (1, 2, 3, 4, 5)
Negli ultimi anni, la VOD è una condizione clinica che risulta sempre più spesso associata alle cosiddette malattie endoteliali sistemiche trapianto-correlate, che includono, per esempio, la GVHD acuta, la sindrome da innesto e la microangiopatia associata al trapianto. (5)
Inquadramento della patologia
La VOD si sviluppa in una percentuale variabile degli adulti, in particolare fino al 15% dei soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali. Nei bambini, l’incidenza media è del 20%, ma in specifiche condizioni può arrivare al 60%, superando di gran lunga la percentuale di manifestazioni nella popolazione adulta. (5)
La severità della VOD varia da forme lievi a forme severe, che possono precipitare nella disfunzione multiorgano, con il coinvolgimento di reni (sindrome epatorenale), polmoni (ipossia, versamento pleurico, infiltrazione polmonare) e sistema nervoso centrale (encefalopatia). (3, 6)
Nonostante il notevole miglioramento delle prognosi, la VOD resta una causa importante di mortalità trapianto-correlata, in particolare nella popolazione pediatrica: nel 20-30% di questi pazienti la malattia evolve verso disfunzione multiorgano o insufficienza d’organo, con conseguente alto tasso di mortalità (>80-85%). (1, 7, 8)
Esordio e manifestazione
Le manifestazioni cliniche della VOD includono epatomegalia ed epatoalgia, iperbilirubinemia, ritenzione di fluidi non responsiva al trattamento con diuretici, ascite, rapido incremento di peso, trombocitopenia refrattaria alla trasfusione e ittero, sebbene siano stati riportati anche casi anitterici. (3, 2, 6)
Molteplici meccanismi concorrono alla complessa patogenesi della malattia, tra cui il rilascio di citochine, il danno endoteliale, l’attivazione emostatica, che porta a occlusione fibrotica delle venule terminali epatiche e delle vene sub-lobulari, la fibrosi sinusoidale, la dilatazione e la necrosi degli epatociti nella zona 3 dell’acino epatico. (8)
La malattia si diversifica significativamente tra la popolazione adulta e pediatrica in termini di incidenza, predisposizione genetica, manifestazioni cliniche e outcomes. (5) Di solito, la VOD si manifesta entro i 21 giorni successivi al trapianto (criteri di Seattle e criteri di Baltimora), ma sono noti casi di VOD a insorgenza tardiva (oltre i 21 giorni), come precisato dai criteri EBMT per il paziente adulto e il paziente pediatrico. (5, 6)
Se nell’adulto la forma a insorgenza tardiva è rara, nel paziente pediatrico si verifica più di frequente (15-20%), con comparsa attestata anche oltre il trentesimo giorno post trapianto.
A causa delle diverse caratteristiche con cui la VOD si manifesta nei pazienti adulti e pediatrici, lo European Group for Bone and Marrow Transplantation (EBMT) ha istituito linee guida distinte, supportate da un sistema di classificazione della gravità, per la diagnosi della malattia nelle due popolazioni. (1, 6)
Nuovi criteri diagnostici
I nuovi criteri diagnostici per la VOD pediatrica elaborati dalla EBMT prevedono la presenza di due o più delle seguenti condizioni cliniche:
- trombocitopenia refrattaria alla trasfusione
- inspiegabile aumento di peso nei tre giorni successivi alla terapia diuretica o un aumento del 5% rispetto al peso basale
- epatomegalia (meglio se confermata da imaging)
- ascite (meglio se confermato da imaging)
- aumento dei valori di bilirubina rispetto al valore basale per 3 giorni consecutivi o bilirubina sopra i 2 mg/dl per all’interno delle 72 ore.
Occorre sottolineare che livelli alti di bilirubina non sono obbligatori per la diagnosi di VOD.
Infatti, numerosi studi hanno dimostrato che mantenere l’iperbilirubinemia come criterio conservativo obbligatorio causa un inutile e pericoloso ritardo nella diagnosi, in quanto non consente di dare effettiva contezza dei casi di VOD anitterica, più frequentemente riscontrabili proprio tra la popolazione pediatrica. (1, 6)
Di recente al congresso EBMT sono stati proposti per il paziente adulto criteri diagnostici aggiornati, per favorire una valutazione precoce e tempestiva della VOD.
La classica e la tardiva VOD si differenziano solo per il tempo d’insorgenza, viene aggiunta l’elastosonografia come mezzo per la diagnosi, è stata creata una nomenclatura che identifica una VOD probabile, clinica e comprovata. (6)
Incidenza e fattori di rischio
L’incidenza della VOD varia non solo in relazione al tipo di popolazione interessata (adulto o pediatrico), ma anche in funzione della presenza o meno di fattori di rischio, del tipo di trapianto (allogenico o autologo) e dell’intensità del regime farmacologico di condizionamento. (2)
I principali fattori di rischio per lo sviluppo di VOD nel paziente pediatrico sono suddivisi in rischi relativi al trapianto (tipo di trapianto, regime di condizionamento), rischi correlati al paziente (età avanzata, talassemia), fattori di rischio epatici (elevati livelli di enzimi epatici e/o bilirubina, condizioni di fibrosi, cirrosi, infezioni virali, farmaci epatotossici, sovraccarico di ferro, irradiazione epatica), fattori specifici pediatrici come la presenza di alcune patologie che incrementano il rischio di VOD.
Di recente, EBMT ha proposto per il paziente adulto una revisione dei fattori di rischio, dividendoli in non modificabili (età avanzata, ferritina elevata, elevate transaminasi, elevata bilirubina, secondo trapianto, uso di farmaci epatotossici, cirrosi, fibrosi, infezioni virali epatiche) e modificabili (regimi di condizionamento, tipo di donatore, farmaci per la profilassi della GVHD). L’incremento dell’incidenza di VOD è maggiore dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rispetto al trapianto autologo ed è maggiore in pazienti che ricevono il trapianto da mismatched unrelated donor. (2)
In riferimento ai regimi di condizionamento impiegati in preparazione al trapianto, elevati livelli plasmatici di farmaci citotossici (per esempio, busulfano) hanno un ruolo cruciale nella patogenesi del danno endoteliale che sottende la VOD.
L’iniziale danno tossico all’endotelio dei sinusoidi epatici ne disgrega la coesione, creando gap nella barriera sinusoidale; tale condizione permette il passaggio di globuli rossi, leucociti e altri elementi cellulari che si accumulano nello spazio di Disse, causando processi di embolizzazione e ostruzione del flusso sinusoidale.
Ciò si traduce in una riduzione del flusso epatico in entrata e in uscita e nell’insorgenza di ipertensione portale. Nei casi gravi il quadro progredisce verso la necrosi centrolobulare, la fibrosi, l’insufficienza epatica e, infine, la morte. (3, 7, 2)
La diagnosi di VOD può essere confermata da esami di supporto quali: esami di funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina) ed esami di imaging (ecografia addominale, ecocolordoppler, elastosonografia per valutare le dimensioni del fegato, della colecisti, il flusso sanguigno, le possibili occlusioni delle vene epatiche, la durezza epatica (LSM) come indice di occlusione sinuosidale). (9)
Anche l’uso di farmaci immunoterapici di nuova commercializzazione per il trattamento delle leucemie acute come gentuzumab ozogamicin o inotuzumab inogamicin sono correlati allo sviluppo di VOD, pertanto, il loro impiego come agenti pre-trapianto necessità di adeguata sorveglianza. (6, 10, 11, 12)
Il trattamento
Maximova et al. hanno evidenziato che un importante fattore di rischio per VOD post trapianto è l’esordio precoce di sepsi (p<0,01). La profilassi antibiotica e antimicotica, una migliore gestione delle mucositi e il trattamento precoce con antibiotici in presenza di incrementi del valore di PCR possono contribuire alla riduzione di sepsi e VOD, risultando in un aumento del tasso di sopravvivenza. (8)
Nella nostra esperienza, in pediatria, un approccio profilattico alla VOD ha mostrato una riduzione significativa dell’incidenza di GVHD acuta e un aumento della sopravvivenza libera da aGVHD.
Non abbiamo riscontrato sostanziali miglioramenti nella prevenzione della GVHD cronica. Si tratta di una coorte di pazienti relativamente piccola, ma indicativa di un evento che necessiterebbe d’essere adeguatamente approfondito con specifici RTCs.
Defibrotide è a oggi l’unico medicinale approvato in Italia per il trattamento della VOD severa nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche in adulti, adolescenti, bambini e lattanti oltre 1 mese d’età. Defibrotide è una miscela di oligonucleotidi con dimostrata azione antitrombotica, fibrinolitica, antiadesiva e antinfiammatoria. La dose raccomandata è di 6,25 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore, pari a 25 mg/kg/giorno, il trattamento va protratto per un minimo di 21 giorni e continuato fino a quando segni e sintomi di VOD severa si risolvono. (RCP AIFA) (3)
Benché defibrotide sia indicato solo per il trattamento della forma severa di VOD, una recente metanalisi condotta da Cobacioglu et al. ha confermato una bassa incidenza di VOD in profilassi endovenosa con defibrotide indipendentemente dall’età dei pazienti. (5, 13) In conclusione, la diagnosi tempestiva di VOD è essenziale per avviare un trattamento adeguato, evitare complicanze gravi, migliorare le prospettive di sopravvivenza e guarigione dei pazienti, in particolare pediatrici.
Bibliografia
1) Füssiová M, Švec P, Horáková J, Sedláček P, Rohoň P, Celec P, et al. The Importance of New EBMT Criteria on the Diagnosis of Veno-Occlusive Liver Disease in Children. J Clin Med. 20/1/2023;12(3):826
2) Bonifazi F, Barbato F, Ravaioli F, Sessa M, Defrancesco I, Arpinati M, et al. Diagnosis and Treatment of VOD/SOS After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 3/4/2020;11:489
3) Vythoulkas D, Tsirigotis P, Griniezaki M, Konstantellos I, Lazana I. Endothelial Dysfunction Syndromes after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Cancers. 22/1/2023;15(3):680
4) Valla DC, Cazals-Hatem D. Sinusoidal obstruction syndrome. Clin Res Hepatol Gastroenterol. settembre 2016;40(4):378-85
5) Corbacioglu S, Carreras E, Ansari M, Balduzzi A, Cesaro S, Dalle JH, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in pediatric patients: a new classification from the European society for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. febbraio 2018;53(2):138-45
6) Mohty M, Malard F, Alaskar AS, Aljurf M, Arat M, Bader P, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a refined classification from the European society for blood and marrow transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. luglio 2023;58(7):749-54
7) Bonifazi F, Sica S, Angeletti A, Marktel S, Prete A, Iori AP, et al. Veno-occlusive Disease in HSCT Patients: Consensus-based Recommendations for Risk Assessment, Diagnosis, and Management by the GITMO Group. Transplantation. aprile 2021;105(4):686-94
8) Maximova N, Ferrara G, Minute M, Pizzol A, Kiren V, Montico M, et al. Experience from a single paediatric transplant centre with identification of some protective and risk factors concerning the development of hepatic veno-occlusive disease in children after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Int J Hematol. giugno 2014;99(6):766-72
9) Chan SS, Colecchia A, Duarte RF, Bonifazi F, Ravaioli F, Bourhis JH. Imaging in Hepatic Veno-Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. ottobre 2020;26(10):1770-9
10) Inotuzumab Ozogamicin for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 24/11/2016;375(21):2100-1
11) Dalle JH, Giralt SA. Hepatic Veno-Occlusive Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Risk Factors and Stratification, Prophylaxis, and Treatment. Biol Blood Marrow Transplant. marzo 2016;22(3):400-9
12) Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Advani AS, Stelljes M, Kebriaei P, Cassaday RD, et al. Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematol. agosto 2017;4(8):e387-98
13) Corbacioglu S, Topaloglu O, Aggarwal S. A Systematic Review and Meta-Analysis of Studies of Defibrotide Prophylaxis for Veno-Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome. Clin Drug Investig. giugno 2022;42(6):465-76
14) RCP AIFA Defibrotide, 14/6/2023
Gilda Paternostro, Monica Zanier, Davide Zanon
PharmD, S.C. Farmacia e Farmacologia Clinica Irccs Burlo Garofolo, Trieste
