La neutropenia severa indotta da farmaci non chemioterapici (non-chemotherapy drug-induced neutropenia, NCDIN) è una reazione idiosincrasica a farmaci caratterizzata da una conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) < 0,5×109/L.
La NCDIN si può presentare in modo asintomatico o con lesioni della mucosa orale, febbre e/o malessere ed è anche associata a un alto rischio di sviluppare infezioni, quali polmonite, setticemia o infezioni intra-addominali.
Sebbene il tasso di mortalità sia diminuito nel corso dell’ultima decade, la NCDIN è tuttora considerata una condizione potenzialmente fatale. Infatti, diversi fattori sono stati associati ad una prognosi peggiore: età > 65 anni, la presenza di comorbidità come la disfunzione renale o malattie infiammatorie sistemiche, e ANC < 0.1×109/L alla diagnosi.
La NCDIN è considerata una malattia rara, con un tasso di incidenza attualmente non conosciuto, nel range di 1,1-15,4 casi ogni milione di abitanti all’anno. L’età e il sesso femminile sono considerati fattori di rischio per lo sviluppo di NCDIN.
Background
Si ritiene che i meccanismi patologici sottostanti la NCDIN siano di origine immunologica (anticorpi farmaco-dipendenti), ma il background genetico, le malattie e i farmaci concomitanti possono anch’essi giocare un ruolo importante.
I meccanismi sono possibilmente specifici per la classe di farmaco e la sospensione immediata di qualsiasi farmaco causativo per prevenire esposizioni future è parte essenziale della gestione della NCDIN. Diverse classi di farmaci sono state associate al rischio di sviluppare NCDIN, inclusi farmaci antitiroidei, antipsicotici, antiepilettici, antibatterici, analgesici e antipiretici.
Tuttavia, l’incidenza bassa rende difficile l’ottenimento di evidenze di qualità per classi di farmaci più recenti e meno comuni. Pertanto, la farmacovigilanza diventa essenziale per stabilire il profilo di sicurezza di questi agenti nella pratica clinica.
Scopo
Lo scopo di questo lavoro è quello di descrivere un protocollo per la gestione della NCDIN severa in ospedali terziari e riportarne i risultati, con particolare riguardo alla sorveglianza della sicurezza dei farmaci.
Materiali e metodi
Questo studio osservazionale prospettico è stato condotto in un ospedale universitario. Un ematologo clinico e tre farmacisti clinici sono stati reclutati per lo sviluppo e l’implementazione del protocollo. Sono stati inclusi nello studio pazienti adulti con documentato uso di filgrastim per il trattamento di NCDIN.
Sono stati esclusi pazienti con infezioni virali attive, neutropenia congenita o altre malattie ematologiche sottostanti. Le valutazioni cliniche sono state condotte da ematologi in collaborazione con il team responsabile del paziente in ogni singolo caso.
Ai fini di farmacovigilanza, i pazienti sono stati seguiti dalla diagnosi fino al recupero ematologico (ANC > 1,5×109/L). La raccolta dei dati, la valutazione della causalità tramite scala di Naranjo e la segnalazione di reazioni avverse associate al farmaco sono state condotte da un team di farmacisti clinici.
Risultati
Il protocollo per la gestione di NCDIN include sia pazienti ricoverati che pazienti che accedono al pronto soccorso, e prevede diverse misure tra cui ritiro di farmaci potenzialmente causativi, somministrazione di antibiotici ad ampio spettro sino al raggiungimento di ANC > 0.5×109/L, isolamento inverso per pazienti con neutropenia severa (ANC < 0.5×109/L).
Nonostante l’evidenza che supporta l’uso di G-CSF per la gestione di NCDIN è considerata contradditoria e deriva principalmente da studi di coorte retrospettivi, il Pharmacy and Therapeutics Committee dell’istituto ha approvato l’utilizzo off-label di filgrastim in due situazioni ad alto rischio: neutropenia severa indotta da farmaci non chemioterapici e pazienti con almeno un fattore prognostico sfavorevole dei criteri precedentemente menzionati.
È stata approvata una dose sottocutanea di fligrastim pari a 5 µg/Kg ogni 24 ore fino al recupero ematologico per due giorni consecutivi. La valutazione giornaliera comprendente la conta dei neutrofili e dei linfociti è stata fissata come mandatoria, cosi come la visita ematologica di follow up.
Insieme al protocollo, è stato avviato un programma di sorveglianza di farmacovigilanza sulla NCDIN severa. Per identificare i pazienti, nel software computerizzato di immissione dei dati da parte del medico (CPOE – Computerized Physician Order Entry) è stato inserito un sistema di monitoraggio legato alle prescrizioni di filgrastim. Per ogni prescrizione di filgrastim, il medico deve selezionare una delle indicazioni disponibili, e un alert viene generato.
Da giugno 2015 a dicembre 2017, sono stati inclusi 13 pazienti con sospetta NCDIN, risultata severa al momento della diagnosi. Sette pazienti presentavo almeno un fattore prognostico negativo, e due pazienti hanno avuto malattie autoimmuni. Un unico farmaco è stato considerato causativo in tre pazienti, mentre nei rimanenti 10 casi, due o tre farmaci sono stati considerati come potenzialmente causativi.
I farmaci maggiormente sospetti in questa coorte di pazienti sono stati metamizolo, piperacillina/tazobactam, dexketoprofene e linezolid. Sette pazienti hanno sviluppato NCDIN nel corso della degenza, principalmente legata all’assunzione prolungata (superiore ai 5 giorni) di antibiotici beta-lattamici, analgesici o antipiretici, e linezolid. In termini di farmaci concomitanti, i pazienti stavano assumendo una media di 11 farmaci al momento in cui l’evento avverso ha avuto luogo. Nessun decesso è stato registrato.
Take home message
Il programma di sorveglianza della sicurezza dei farmaci implementato da Revuelta-Herrero e colleghi integra i dati relativi al trattamento e alla farmacovigilanza nei pazienti con NCDIN, migliorando la segnalazione di questa reazione avversa. Nella coorte di pazienti analizzata, metamizolo e piperacillina/tazobactam si sono dimostrati i farmaci maggiormente associati al rischio di sviluppo di NCDIN.
Articolo recensito
Drug safety surveillance within a strategy for the management of non-chemotherapy drug-induced neutropenia. Int J Clin Pharm. 2019 Jun 29.
Autori
Revuelta-Herrero JL, García-Sánchez R, Anguita-Velasco J, de Lorenzo-Pinto A, Ortega-Navarro C, Sanjurjo-Sáez M.
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31256332
Bibliografia
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