Uno studio milanese svela i meccanismi con cui il tumore sostiene i propri processi vitali. Attore primario è una proteina, p62, che rende i micronuclei tumorogenici e sostiene l’instabilità cromosomica delle cellule tumorali.
L’Istituto Europeo di Oncologia e l’Università degli Studi di Milano hanno conquistato la copertina di Science con uno studio che svela il meccanismo molecolare che sostiene i processi vitali di una cellula tumorale, compresa la formazione di metastasi.
Una scoperta davvero importante che può essere utilizzata in primis come fattore prognostico per capire la risposta del paziente alle terapie e nel tempo per sviluppare farmaci ad hoc, capaci di colpire la cellula nella sua vitalità. Ma andiamo con ordine.
Instabilità cromosomica e resistenza dei tumori
Uno degli aspetti noti che caratterizza le cellule tumorali è l’instabilità cromosomica che si declina in un’alta frequenza di errori durante la divisione cellulare, in particolare nella fase di segregazione dei cromosomi nelle cellule figlie. Questi errori si traducono a loro volta in caos cellulare, alla base dello sviluppo di programmi anarchici che portano alla formazione del tumore.
Inoltre, a seguito degli errori in fase di segregazione, le diverse cellule di un tumore presentano cariotipi differenti: un vantaggio non da poco, perché ci sarà sempre qualche cellula capace di resistere ai farmaci utilizzati nei percorsi di cura.
L’instabilità cromosomica porta anche alla formazione di micronuclei che si posizionano fuori dal nucleo cellulare e, da qui, inducono i cromosomi impazziti a catalizzare il caos cellulare. Bene, i micronuclei hanno una membrana così fragile da rompersi spesso, lasciando il DNA interno mal protetto e quindi oggetto di danni. Tutti questi fenomeni creano un ambiente estremamente favorevole allo sviluppo del tumore.
Vediamo cosa ha scoperto il team internazionale guidato dal prof. Stefano Santaguida, Group Leader presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia e docente di Biologia Molecolare all’Università Statale di Milano e autore principale dello studio.
Scoperta la molecola che rende tumorogenici i micronuclei
Spiega Santaguida: “sapevamo da tempo che i micronuclei sono tumorigenici, ma non sapevamo perché. Con il nostro studio abbiamo capito che il problema originario è l’incapacità di riparare l’involucro nucleare e ci siamo impegnati a trovarne la causa.
Abbiamo così scoperto che tale incapacità è legata a p62, una proteina multitasking con molteplici funzioni cellulari. Tuttavia, p62 non era finora mai stata collegata all’instabilità cromosomica.
Attraverso complessi meccanismi cellulari da noi identificati e caratterizzati nel dettaglio a livello molecolare, abbiamo dimostrato che p62 inibisce l’azione dei “riparatori” dell’involucro nucleare del micronucleo. Quest’ultimo, rimasto senza difese, collassa, lasciando i cromosomi contenuti in balia del caos.
Così l’instabilità cromosomica aumenta e le cellule tumorali ne ricevono più di un vantaggio, diventando più forti, crescendo, difendendosi dai farmaci e migrando all’interno dell’organismo”.
L’individuazione della proteina p62 ha una ricaduta immediata: “dalle nostre analisi risulta che tumori caratterizzati da instabilità cromosomica e con alti livelli di p62 hanno una prognosi peggiore. La proteina p62 potrebbe quindi da oggi essere considerata un marcatore prognostico e un importante bersaglio terapeutico”. Lo studio è stato finanziato da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e Fondazione Cariplo.
Gli enti internazionali che hanno partecipato
Come accennato, lo studio del prof. Santaguida è internazionale. Tra le collaborazioni vi sono centri statunitensi, ovvero il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City, la Harvard Medical School di Boston, la University of Texas Southwestern di Dallas, il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. Hanno inoltre contribuito l’Università di Tel Aviv, in Israele, e, in Italia, l’Università di Palermo, l’Ospedale San Raffaele di Milano e l’IFOM di Milano.
Lo studio: Martin S, Scorzoni S, Cordone S, Mazzagatti A, Beznoussenko GV, Gunn AL, Di Bona M, Eliezer Y, Leor G, Ben-Yishay T, Loffreda A, Cancila V, Rainone MC, Ippolito MR, Martis V, Bedin F, Garrè M, Vaites LP, Vasapolli P, Polo S, Parazzoli D, Tripodo C, Mironov AA, Cuomo A, Ben-David U, Bakhoum SF, Hatch EM, Ly P, Santaguida S. A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements. Science. 2024 Aug 30;385(6712):eadj7446. doi: 10.1126/science.adj7446. Epub 2024 Aug 30. PMID: 39208097
