Il carcinoma mammario è uno dei tumori più frequenti nelle donne e tra le cause principali di decesso per cancro. Nonostante i progressi nella comprensione della malattia e nel trattamento delle pazienti, l’insorgenza di recidive e l’incurabilità della malattia avanzata rimangono due sfide cliniche rilevanti. Pazienti con tumore mammario avanzato, localmente avanzato o di stadio IV (metastatico) hanno generalmente una sopravvivenza media di 2-3 anni.
Il carcinoma mammario è una patologia eterogenea, con diversi sottotipi istologici e intrinseci, definiti dall’espressione di recettori estrogenici, recettori del progesterone e recettori per il fattore di crescita epiteliale (es. HER2, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), e da profili genetici distinti che incidono sulla prognosi della malattia.
Le nuove linee guida del NICE (National Institute for Health and Care Excellence) hanno raccomandato l’endocrinoterapia come prima linea di trattamento nella maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario avanzato. La chemioterapia può essere considerata solo per pazienti che manifestano una rapida progressione e diffusione della malattia, e deve essere seguita da terapia endocrina.
Background
Ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, approvato in Inghilterra in combinazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia iniziale a base endocrina per il trattamento delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico con recettori ormonali positivi (HR+), negativo per HER- (HER2-).
L’approvazione è basata sui risultati dello studio di Fase III MONALEESA-2. Lo studio è stato condotto in 668 donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2- che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica, e ha dimostrato la superiore efficacia e sicurezza di ribociclib in combinazione con letrozolo, un inibitore dell’aromatasi, rispetto a letrozolo in monoterapia.
Scopo
Il NICE ha invitato il produttore di ribociclib a sottomettere evidenze di efficacia clinica e di costo-efficacia del farmaco in combinazione con un inibitore dell’aromatasi per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico non trattato HR+/HER2-. Kleijnen Systematic Reviews Ltd e Erasmus University Rotterdam sono stati incaricati come Evidence Review Group (ERG) per questa sottomissione. Tale revisione aveva tre obiettivi:
- Valutare se la sottomissione era conforme alle linee guida metodologiche del NICE
- Valutare se l’interpretazione e l’analisi delle evidenze da parte dell’azienda erano appropriate
- Indicare ulteriori fonti di evidenza o interpretazioni alternative.
Materiali e metodi
Per la sottomissione al NICE sono stati utilizzati i dati clinici provenienti dal MONALEESA-2 (cut-off di gennaio 2016 per la progression free survival, PFS), in cui il ribociclib in combinazione con letrozolo è stato confrontato rispetto a letrozolo in monoterapia.
Per l’analisi di costo-efficacia, l’azienda ha sviluppato un modello a livello di singolo paziente utilizzando una simulazione discreta combinata. Il letrozolo è stato considerato rappresentativo per tutte le terapie con inibitori dell’aromatasi, sia in termini di efficacia clinica che di costi.
Nel modello, i pazienti simulati si muovono attraverso diversi stati di salute che includono: PFS di prima linea (PFS1), PFS di seconda linea (PFS2), progressione di malattia (e linee successive), e decesso. Per lo stato PFS-1, gli inputs dell’analisi (es. PFS e time to treatment discontinuation, TTD) sono stati ottenuti dai risultati dello studio MONALEESA 2 (cut-off di Giugno 2016). Non essendo disponibili dati di overall survival (OS), i dati di PFS in prima linea sono stati validati come surrogato di OS.
Per la seconda linea sono stati utilizzati i dati dello studio clinico BOLERO-2, che ha dimostrato l’efficacia in termini di PFS di everolimus (inibitore selettivo del mTOR) combinato con l’inibitore dell’aromatasi exemestane rispetto al solo exemestane più un placebo nel trattamento di seconda linea del carcinoma mammario HR+, HER2- in stadio avanzato. I valori di utilità dei pazienti nello stato PFS1 e PFS2 sono stati ricavati dal MONAALESA-2 e dallo studio di Lloyd e colleghi, rispettivamente.
Costi di trattamento, costi di amministrazione del farmaco, costi di monitoraggio e i costi sanitari, tra cui quelli per le spese terminali, costi degli eventi avversi associati al trattamento di prima linea, sono stati inclusi nel modello. I prezzi di trattamenti generici e dei farmaci non generici sono stati ricavati dal electronic market information tool e dal British National Formulary, rispettivamente.
Per il ribociclib, l’azienda ha proposto una riduzione di prezzo nello schema per l’accesso dei pazienti (Patient access scheme, PAS) differente rispetto a quello disponibile per il National Health Service (NHS).
Senza i PAS, sono stati ottenuti QALYs (quality-adjusted life years) di 0,96 e i valori rapporto incrementale di costo-efficacia ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio) sono risultati inferiori alla soglia della disponibilità a pagare (willingness to pay, WTP) di 30.000/QALY.
Con i PAS, l’ICER risultante era attorno a £30.000/QALY. Nell’analisi di sensitività deterministica, l’azienda ha variato alcuni parametri, dimostrando che l’ICER era maggiormente sensibili ai tassi di sconto. Inoltre, sono state effettuate alcune analisi di scenario.
L’ERG ha revisionato i dati disponibili, corretto e validato il modello decisionale analitico dell’azienda, e condotto analisi esplorative per valutare la robustezza e la validità dei risultati clinici e di costo-efficacia.
Al termine della revisione l’azienda produttrice ha adeguato lo scenario di base proponendo un aumento dello sconto adottato nel PAS maggiore e accogliendo alcune delle modifiche suggerite dall’ERG. L’impatto di questi cambiamenti è stato valutato in due appraisal commitee meetings (ACMs) successivi, per il secondo dei quali la Decision Support Unit (DSU) è stata incaricata di supportare la commissione nell’analisi di validità del modello.
La DSU ha condotto una revisione della letteratura in merito all’approccio di PFS endpoint surrogato di OS, e ha fornito una comparazione dettagliata delle evidenze tratte dalle valutazioni su ribociclib e palbociclin, un altro inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 destinato alla stessa indicazione terapeutica. Inoltre, ha valutato l’impatto dei costi delle terze e successive linee di trattamento sull’ICER con PFS totale o parziale come surrogato di OS.
L’azienda ha modificato il caso-base secondo quanto emerso dall’analisi effettuata dal DSU e ha fornito delle analisi di scenario esplorative per tener conto delle scelte di parametro e delle assunzioni contradittorie. L’ERG ha infine valutato i risultati di tale analisi.
Risultati
L’ERG ha considerato le ricerche condotte nella sottomissione iniziale soddisfacenti, ritenendo inoltre che l’azienda abbia fornito motivazioni sufficienti a spiegare la generalizzazione del letrozolo ad altri inibitori di aromatasi.
Lo studio MONALEESA-2, sebbene di qualità, non è risultato completamente rappresentativo della popolazione del Regno Unito, in particolare in termini di ricettività endocrina e della proporzione di pazienti con carcinoma mammario avanzato primario o de novo.
Inoltre, l’ERG ha identificato nella data di cut-off di gennaio 2016 il problema principale riguardo ai dati del MONALEESA-2, ha quindi individuato due analisi interim successive (Giugno 2016 e Gennaio 2017) e richiesto l’integrazione dei dati con i risultati della valutazione di Gennaio 2017.
Le ricerche di costo-efficacia sono state considerate dall’ERG ben documentate, riproducibili, e in linea con le linee guida NICE.
Il modello di simulazione discreta combinata, seppur diverso dagli approcci comunemente utilizzati in oncologia, è risultato plausibile sebbene alcune assunzioni sono state ritenute discutibili. Implementando alcune modifiche (es. aggiornamento dei dati coi risultati della valutazione centrale e non locale del MONALEESA-2 al cut-off di Gennaio 2017, incorporazione costi di smaltimento e costi di post-progressione alla terza e/o successiva linea, PFS parziale come surrogato di OS), l’ERG ha ottenuto un ICER inferiore al valore soglia prescelto dal NICE.
L’azienda produttrice ha successivamente adeguato lo scenario di base, incrementando lo sconto adottato nel PAS e integrando parte delle modifiche suggerite dall’ERG. Nel caso-base aggiornato e nell’analisi di scenario de-novo, i QALYs incrementali ottenuti per ribociclib sono risultati nel range 0,53-0,89 e i valori di ICER attorno ai valori considerati accettabili. L’analisi di sensitività probabilistica è risultata in linea con i risultati deterministici del caso-base.
L’impatto di questi cambiamenti è stato valutato in due ACM successivi, al termine dei quali sono state proposte le seguenti revisioni:
- Secondo aumento dello sconto concordato nel PAS
- Aggiornamento parametri di utilità per PFS1 (sulla base dei dati del MONALEESA-2) e PFS2 (ricavati dallo studio di Mitra e colleghi)
- Estrapolazione esponenziale dei dati di PFS (valutazione locale) e TTD per la prima linea di trattamento dai dati di cut-off di Gennaio 2017
- £ 1.500 come costo di trattamento di terza e successive linee.
Implementate le modifiche richieste, nello scenario base l’ICER raggiunge un valore inferiore alla soglia di £30.000/QALY.
La commissione ha concluso che, prendendo in considerazione le incertezze relative alle assunzioni di PFS come surrogato di OS, estrapolazione esponenziale dei dati di PFS e TTD, nonché dei costi di terza e successive linee di trattamento, sono state ottenute delle stime di costo-efficacia plausibili ampiamente nel range tale da considerare un utilizzo costo-efficace delle risorse sanitarie. Pertanto, il ribociclib è stato raccomandato come opzione di prima linea di trattamento per pazienti con carcinoma mammario HR+/HER+.
Take home message
La presente valutazione dimostra come l’utilizzo di dati con diversi cut-off e di dati di PFS stimati localmente o centralmente possa avere un impatto sostanziale sull’efficacia clinica e sulla costo-efficacia.
Come nel caso riportato in questo studio, modelli di simulazioni diversi rispetto a quelli comunemente utilizzati nelle valutazioni possono essere considerati accettabili; tuttavia, è fondamentale spiegare in maniera dettagliata la programmazione nella prima sottomissione per consentire revisioni opportune.
La natura iterativa degli ACM può dare l’opportunità di trovare un compromesso tra le assunzioni dell’azienda produttrice e il punto di vista dell’ERG. L’azienda può aumentare gli sconti previsti nel PAS per ridurre le incertezze in merito alla costo-efficacia del farmaco nel processo.
Articolo recensito
Ribociclib with an Aromatase Inhibitor for Previously Untreated, HR-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2019 Feb;37(2):141-153.
Autori
Büyükkaramikli NC, de Groot S, Riemsma R, Fayter D, Armstrong N, Portegijs P, Duffy S, Kleijnen J, Al MJ
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30194622
Bibliografia
- National Institute for Health and Care Excellence. NICE pathways: managing advanced breast cancer. Last updated March 2018. http://pathw ays.nice.org.uk/pathw ays/advan ced-breast-cance r. Accessed 25 May 2018
- National Institute for Health and Care Excellence. Ribociclib in combination with an aromatase inhibitor for previously untreated advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: final scope. London: National Institute for Health and Care Excellence; 2017
- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–48
- Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520–9
- Lloyd A, Nafees B, Narewska J, Dewilde S, Watkins J. Health state utilities for metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2006;95(6):683–90
- Mitra D, Wood R, de Courcy J, Iyer S. Patient reported health utility in HR+/HER2− advanced/metastatic breast cancer. Value Health. 2016;19(7):A749
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