La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una patologia rara e spesso fatale, caratterizzata dalla sovraproduzione di linfociti immaturi (linfoblasti) che rimpiazzano i linfociti sani, con conseguente neutropenia, anemia e trombocitopenia.
Negli Stati Uniti, nella popolazione adulta si registrano meno di 10 casi all’anno per milione di abitanti. Pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B (LLA-B) refrattaria o recidivante (R/R) generalmente hanno una prognosi infausta con opzioni terapeutiche limitate.
Per questi pazienti la chemioterapia di salvataggio rappresenta lo standard of care (SOC). Studi in pazienti con LLA recidivante che hanno ricevuto chemioterapia standard, hanno riportato una sopravvivenza media globale (overall survival, OS) di 4,5-6 mesi e una OS a 5 anni <10%.
Blinatumomab e inotuzumab ozogamicin (inotuzumab) sono due farmaci biologici recentemente approvati per il trattamento di pazienti adulti con LLA-A R/R. Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che consente alle cellule T CD3 positive di riconoscere ed eliminare i linfoblasti ALL CD19 positivi.
Inotuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD22 coniugato con la calicheamicina, un agente citotossico.
Due studi clinici randomizzati di fase III, open-label, TOWER e INO-VATE-ALL, hanno dimostrato la maggiore efficacia e sicurezza di blinatumomab e inotuzumab, rispettivamente, rispetto alla chemioterapia standard.
Nello studio TOWER, 405 pazienti affetti da LLA-B R/R, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-) sono stati randomizzati a blinatumomab o alla chemioterapia standard. Lo studio ha evidenziato un miglioramento della OS (endpoint primario dello studio) nel gruppo trattato con blinatumomab rispetto al gruppo di comparazione, con una differenza in corrispondenza della mediana di sopravvivenza di 7,7 vs 4,0 mesi (HR 0,71, 95%CI 0,55-0,93).
Il farmaco sperimentale ha percentuali di remissione completa con recupero ematologico completo (complete remission with full hematological recovery, CR) più elevate rispetto alla chemioterapia standard (34% versus 16%, p < 0,001), ma nessuna differenza nella percentuale di pazienti trapiantati (24% in entrambi i gruppi).
Nello studio INO-VATE ALL sono stati arruolati 326 pazienti adulti con LLA-B R/R, cromosoma Philadelphia-positivi o negativi (Ph+ o Ph-), in attesa di essere sottoposti al primo o al secondo trattamento di salvataggio.
I pazienti sono stati trattati con inotuzumab o chemioterapia standard scelta dello sperimentatore in rapporto 1:1. Il tasso di CR e è risultato maggiore nel gruppo trattato con inotuzumab rispetto al gruppo trattato con chemioterapia standard (34% vs 16%, p=0,0001).
Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti ha proceduto al trapianto di cellule staminali (allogenic stem-cell transplant, allo-SCT) rispetto al gruppo comparatore (41% contro 11%; p<0,001). L’incidenza della malattia veno-occlusiva epatica di qualsiasi grado (veno-occlusive disease, VOD) è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con inotuzumab rispetto a quello sottoposto alla chemioterapia (11% contro 1%).
Background
La mancanza di evidenze provenienti da studi clinici “testa a testa” che confrontino direttamente l’efficacia e la sicurezza di questi due farmaci, ha indotto Song e colleghi a effettuare un’analisi comparativa indiretta con il metodo matching-adjusted indirect comparison (MAIC).
Allo scopo, gli autori dello studio hanno utilizzato i dati degli studi TOWER e INO-VATE-ALL, escludendo i pazienti del TOWER che hanno ricevuto due o più terapie di salvataggio.
Dopo aver bilanciato le caratteristiche basali dei gruppi analizzati, il blinatumomab ha dimostrato un simile tasso di CR e potenziale vantaggio in termini di OS rispetto a inotuzumab in pazienti adulti con LAA-B R/R che hanno ricevuto non più di una terapia di salvataggio precedente.
Le analisi di costo-efficacia sono diventate sempre più rilevanti nel processo decisionale relativo all’accesso e alla rimborsabilità dei nuovi farmaci. Utilizzando i dati del TOWER e di altre fonti, un precedente studio di Delea e colleghi ha concluso che, con un ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio) di US$150.000 per QALY (quality-adjusted life years) guadagnato, blinatumomab risulta essere costo-efficace rispetto alla chemioterapia standard in pazienti adulti con LLA-B R/R, Ph- nella prospettiva del sistema sanitario statunitense. Tuttavia, una valutazione di costo-efficacia di blinatumomab versus inotuzumab non è stata condotta.
Scopo
Lo studio di Delea e colleghi ha perseguito un duplice obiettivo:
- valutare il rapporto costo-efficacia di blinatumomab versus inotuzumab, nell’ambito del sistema sanitario statunitense, in pazienti adulti con LLA-B R/R che hanno ricevuto non più di una terapia di salvataggio
- esaminare l’impatto di differenti approcci per applicare l’analisi MAIC ai risultati dell’analisi costo efficacia.
Materiali e metodi
L’analisi utilizza un modello di sopravvivenza con partizioni progettato su tre stati di salute (risposta, ricaduta e decesso), con ciclo settimanale e orizzonte temporale a 50 anni. Il modello prende come input le probabilità di CR, le distribuzioni di sopravvivenza per la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) per pazienti con CR, le distribuzioni di OS, la durata dei trattamenti con blinatumomab o inotuzumab, la probabilità di allo-SCT, i tassi di mortalità della popolazione generale, i valori di utilità e i costi.
Si è presupposto che i pazienti che entrano nel modello restino nello stato iniziale per le prime 12 settimane (corrispondenti al periodo in cui la risposta è stata valutata nel TOWER), durante le quali sono a rischio di decesso; al termine delle 12 settimane, si è ipotizzato che i pazienti con CR entrino nello stato di risposta, e che la restante parte entri nello stato R/R in cui rimarrà fino al decesso. Si è presupposto infine che pazienti in stato di risposta, siano a rischio di ricaduta o decesso.
Per stimare l’efficacia di blinatumomab e inotuzumab, in termini di probabilità di CR e OS, sono stati utilizzati diversi approcci elaborando i dati pubblicati dello studio INO-VATE-ALL e i dati di TOWER adattati con il metodo MAIC. Nello specifico, sono state condotte un’analisi unanchored e 4 analisi anchored, quest’ultime corrispondenti a 4 differenti trattamenti di riferimento (blinatumamob e chemioterapia standard dello studio TOWER e inotuzumab e chemioterapia standard dello studio INO-VATE-ALL).
Le stime dal TOWER sono state ricavate dall’analisi MAIC di Song e colleghi. I costi (acquisizione e amministrazione dei farmaci, eventi avversi, allo-SCT, terapie successive di salvataggio, e cure terminali) sono stati adeguati ai prezzi del 2018 utilizzando l’indice dei prezzi al consumo per l’assistenza sanitaria, con un tasso annuo di attualizzazione del 3%.
Analisi di scenario e di sensitività deterministica sono state condotte per valutare la robustezza dei risultati rispetto a variazioni di stime parametri e assunzioni significative.
Risultati
La presente analisi suggerisce che il trattamento di B-LLA R/R con blinatumomab dopo non più di una chemioterapia di salvataggio risulti costo-efficace rispetto al trattamento con inotuzumab nella prospettiva del sistema sanitario statunitense.
Per tutti i cinque approcci blinatumomab si presenta come l’opzione più costosa con costi incrementali rispetto a inotuzumab in un range compreso tra US$7.023 e US$36.244 e QALY incrementali in un range compreso tra US$0,54 e US$1,78. L’ICER è risultato inferiore alla soglia di US$150.000 per QALY per blinatomumab versus inotuzumab con tutti i 5 approcci, in un range compreso tra US$4.006 e US$20.737.
Take home message
L’obiettivo dello studio di Delea e colleghi è stato quello di confrontare il profilo di costo-efficacia di blinatumomab versus inotuzumab per il trattamento di B-LLA refrattaria o recidivante dopo non più di una chemioterapia di salvataggio, nella prospettiva del sistema sanitario statunitense. Dai risultati del modello, a prescindere dall’approccio utilizzato, blinatumomab emerge come la miglior strategia di trattamento costo-efficace rispetto a inotuzumab, a fronte di una soglia di accettabilità posta a US$150.000.
Differenti approcci possono essere utilizzati per stimare l’efficacia relativa sulla base di comparazioni indiretta. I ricercatori dovrebbero fornire un razionale per ogni approccio utilizzato ed esaminare l’impatto dei differenti approcci con analisi di sensitività deterministica.
Articolo recensito
Cost Effectiveness of Blinatumomab Versus Inotuzumab Ozogamicin in Adult Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the United States. Pharmacoeconomics. 2019 Jun 20.
Autori
Delea TE, Zhang X, Amdahl J, Boyko D, Dirnberger F, Campioni M, Cong Z
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31218655
Bibliografia
- Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood cancer journal. 2017;7(6):e577
- Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836–47
- Kantarjian H, DeAngelo D, Stelljes M, Liedtke M, Stock W, Gokbuget N, et al. Inotuzumab ozogamicin vs standard of care in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: long-term results of the phase 3 INO-VATE study. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition. 2017. p. 59
- Song J, Ma Q, Gao W, Cong Z, Xie J, Zimmerman Z, et al. Matching-adjusted indirect comparison of blinatumomab vs. inotuzumab ozogamicin for adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Adv Ther. 2018;36:1–12
- Delea TE, Amdahl J, Boyko D, Hagiwara M, Zimmerman ZF, Franklin JL, et al. Cost-effectiveness of blinatumomab versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory Philadelphiachromosome- negative b-precursor acute lymphoblastic leukemia from a US payer perspective. J Med Econ. 2017;20:1–23. 20. Weinstein MC, O’Brien B, Hornberger J, Jackson J, Johannesson
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