Sono stati annunciati i risultati dello studio Balance di fase III sulla malattia di Fabry. Nella sperimentazione clinica, durata 24 mesi, è stato raggiunto l’endpoint primario. I risultati topline hanno dimostrato un alto profilo di tollerabilità e immunogenicità. La ripresentazione della domanda di licenza biologica è prevista per la seconda metà dell’anno.
L’azienda biofarmaceutica Protalix BioTherapeutics, Inc. che si concentra sullo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di proteine terapeutiche ricombinanti e Chiesi Global Rare Diseases, business unit di Chiesi Farmaceutici, gruppo internazionale orientato alla ricerca in campo farmaceutico (Gruppo Chiesi), hanno annunciato i risultati topline dello studio clinico BALANCE di Fase III per la valutazione di pegunigalsidasi alfa (PRX‐102), 1 mg/kg, somministrato ogni due settimane, rispetto ad agalsidasi beta per il trattamento della malattia di Fabry. PRX‑102 è una nuova terapia enzimatica sostitutiva (ERT) PEGilata in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Fabry.
Sulla base dei risultati raggiunti, si può ritenere che PRX‐102, somministrato come terapia enzimatica sostitutiva PEGilata con potenzialmente due diversi regimi di dosaggio, possa rappresentare una nuova preziosa opzione terapeutica per i soggetti affetti da malattia di Fabry.
La malattia di Fabry
La malattia di Fabry è una malattia ereditaria legata al cromosoma X che deriva da una carenza di attività dell’enzima α-galattosidasi-A lisosomiale con conseguente accumulo progressivo di depositi anomali di una sostanza grassa chiamata globotriaosilceramide (Gb3) nelle pareti dei vasi sanguigni di tutto il corpo. La malattia di Fabry si manifesta in una persona su 40-60mila.
I pazienti con malattia di Fabry ereditano una carenza di enzima α-galattosidasi-A, che normalmente è responsabile della degradazione del Gb3. I depositi anomali di Gb3 aumentano con il tempo e, di conseguenza, la Gb3 si accumula, principalmente nel sangue e nelle pareti dei vasi sanguigni.
Le conseguenze finali del depositarsi di Gb3 vanno da episodi di dolore e compromissione della sensibilità periferica all’insufficienza d’organo terminale, in particolare dei reni, ma anche del cuore e del sistema cerebrovascolare.
I risultati dello studio BALANCE fase III
Lo studio Balance di fase III è uno studio randomizzato, controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 24 mesi, condotto su PRX‐102 in pazienti adulti con malattia di Fabry con funzionalità renale deteriorata, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di 1 mg per chilo di peso di PRX‐102 ogni due settimane, rispetto ad agalsidasi beta.
L’arruolamento ha preso in esame 78 pazienti trattati in precedenza con agalsidasi beta per almeno un anno, con una slope della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) allo screening peggiore di ‐2 ml/min/1,73 m2/anno. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per lo switch a PRX‐102 o per il proseguimento con agalsidasi beta. In totale sono stati trattati 77 pazienti; 52 con PRX‐102 mentre 25 con agalsidasi beta.
Popolazione arruolata ed eventi avversi
La popolazione dello studio era costituita da 47 uomini (61%) e 30 donne (39%), di età media 44,3 anni. La durata media del precedente trattamento con agalsidasi beta era stata di circa sei anni.
Dei pazienti arruolati, 47 trattati con PRX‐102 (90,4%) hanno manifestato almeno un evento avverso rispetto a 24 (96%) del braccio agalsidasi beta.
Sono stati segnalati eventi avversi correlati al trattamento per 21 (40,4%) pazienti nel braccio PRX‐102 rispetto a 11 (44%) nel braccio agalsidasi beta.
I risultati topline e i prossimi step
Lo studio ha raggiunto i criteri predefiniti di non inferiorità dell’endpoint primario della funzione renale. I risultati topline hanno messo in luce che PRX‐102 è paragonabile ad agalsidasi beta nel controllo del declino dell’eGFR, parametro fondamentale della progressione della malattia di Fabry; inoltre, continuano a dimostrare un profilo di tollerabilità favorevole per PRX‐102.
Grazie ai risultati raggiunti con gli studi BRIGHT e BRIDGE, e a quelli dello studio di Fase I/II, le aziende produttrici collaborando con le agenzie regolatorie, procederanno alle sottomissioni applicabili perché PRX‐102 possa essere approvato come nuova terapia enzimatica sostitutiva PEGilata per tutti i pazienti adulti affetti da malattia di Fabry.
Gli anticorpi antifarmaco
La valutazione degli anticorpi anti-PRX‐102 o degli anticorpi anti-agalsidasi beta, rispettivamente, nello studio ha indicato che, per il braccio PRX‐102, 18 (34,6%) pazienti erano positivi agli anticorpi antifarmaco al basale, di cui 17 (94,4%) presentavano attività anticorpale neutralizzante. Per il braccio agalsidasi beta, 8 pazienti (32%) erano positivi agli anticorpi antifarmaco al basale, di cui 7 (87,5%) presentavano attività anticorpale neutralizzante. Al termine dello studio di due anni, 11 pazienti (23,4%) trattati con PRX‐102 erano positivi agli anticorpi antifarmaco, di cui 7 (63,6%) presentavano attività anticorpale neutralizzante, mentre nel braccio con agalsidasi beta 6 (26,1%) erano positivi agli anticorpi antifarmaco, tra cui tutti (100%) presentavano attività anticorpale neutralizzante.
Interruzioni dello studio e dati di tollerabilità
Dei 78 pazienti randomizzati, 6 hanno interrotto lo studio: su 5 (9,4%) del braccio PRX‐102, un paziente ha ritirato il proprio consenso prima della prima infusione, 2 hanno interrotto per motivi personali e 2 per eventi avversi (uno per un evento avverso non correlato e uno per un evento avverso correlato al trattamento); 1 (4%) paziente del braccio agalsidasi beta ha interrotto per motivi personali. Non si sono verificati decessi.
Considerando che nella sperimentazione i pazienti nel braccio PRX-102 sono stati esposti per la prima volta al nuovo enzima, i dati di tollerabilità sembrano favorevoli per PRX‐102 e in linea con quanto osservato nei precedenti studi clinici condotti su PRX‐102.
Il vantaggio di un’opzione terapeutica aggiuntiva
I risultati principali dello studio BALANCE e dell’intero programma clinico PRX‐102 indicano che questa nuova ERT PEGilata possieda il potenziale di un beneficio clinico a lungo termine per i pazienti adulti affetti da malattia di Fabry.
«In qualità di medico, credo che disporre di un’opzione terapeutica aggiuntiva sarebbe un punto di riferimento importante e migliorerà potenzialmente l’accesso dei pazienti con malattia di Fabry alla ERT, in attesa dell’approvazione regolatoria», ha sostenuto il Dottor David Warnock, professore emerito di medicina presso l’Università dell’Alabama di Birmingham.
Dei pazienti che hanno completato la sperimentazione, 69 hanno scelto, con il parere del medico curante, di continuare a ricevere PRX‐102 1 mg/kg a settimane alterne in uno studio di estensione in aperto a lungo termine, mentre due ulteriori pazienti sono in fase di arruolamento per lo studio di estensione.
«Riteniamo che la totalità dei dati osservati suggerisca un profilo rischio-beneficio favorevole per il trattamento di pazienti adulti con una diagnosi confermata di malattia di Fabry, e che i dati saranno inclusi nella nostra ripresentazione programmata di PRX‐102 BLA alla FDA», ha affermato Giacomo Chiesi, responsabile di Chiesi Global Rare Diseases.
Elena D’Alessandri
