Gli eventi avversi ai farmaci (Adverse Drug Reactions, ADRs) costituiscono una grande problematica per i clinici a causa dell’alta percentuale di casi di mortalità e morbilità nel mondo.
Le cause alla base di questi fenomeni possono essere costituiti da errori on target, dipendenti dall’attività farmacologica e i cui effetti sono prevenibili, e off target, indipendenti dall’attività farmacologica e mediati da una risposta immunitaria (Immune Mediated-ADRs, IM-ADRs) che può coinvolgere sia le cellule B che le cellule T del sistema immunitario. Sebbene la comunità scientifica abbia sempre sostenuto che gli IM-ADRs fossero non prevenibili, recenti studi hanno confutato questa teoria.
Background
L’immunofarmacogenomica è una disciplina che combina la farmacogenomica – l’influenza del genoma sulla risposta ai farmaci – con l’immunogenomica – gli effetti della risposta immunitaria sulla biodisponibilità del farmaco.
L’immunofarmacogenomica ha quindi la capacità, dopo opportuno screening del paziente, di prevenire ADRs molto gravi e potenzialmente letali quali le reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) che coinvolgono la pelle e le mucose.
Inoltre l’immunofarmacogenomica possiede il potenziale per poter stabilire col minor numero di ADRs il giusto dosaggio e la corretta posologia di farmaci per patologie quali le malattie autoimmuni e il cancro per le quali i pazienti devono assumere un gran numero di farmaci.
Scopo
Lo scopo del lavoro di Karnes e colleghi è stato quello di descrivere le ultime ricerche a proposito di IM-ADRs e di valutarne l’importanza nella pratica clinica.
Materiali e metodi
Per condurre questo studio gli scienziati hanno operato una ricca e dettagliata ricerca bibliografica sulle più recenti evidenze riguardanti la farmacoimmunogenomica.
Risultati
Gli “immediate” IM-ADRs sono eventi avversi spesso dose-dipendenti che possono essere mediati da IgE (anafilassi) oppure non mediati da IgE. Le reazioni allergiche più severe sono costituite da:
- SCARs cui sono associati vari farmaci tra i quali uno dei più usati per la gotta, l’allopurinolo
- la sindrome di Steven-Johnson, grave e mortale nel 50% dei casi che può essere causata anche da infezioni virali o batteriche
- DRESS (Drug Reaction with Eosinophilis and Systemic Symptoms), mortale nel 10% dei casi, caratterizzata da febbre e anomalie ematologiche
- Ipersensibilità ad abacavir che si può registrare nel 5-8% dei pazienti trattati entro le prime 6 settimane di terapia. Essa è caratterizzata da febbre, malattia gastrointestinale e sintomi respiratori.
Pancreatiti e DILI (Drug-Induced Liver Injury)
Secondo la letteratura scientifica, il primo passo per fronteggiare gli IM-ADRs è lo screening per HLA, altamente polimorfico e con una grande varietà di aminoacidi a livello dell’ansa di legame dei peptidi.
Questo fenomeno da un lato permette un’ampia gamma di legami, dall’altra rende molto difficile la genotipizzazione dei soggetti. Proprio il farmaco abacavir rappresenta un esempio importante di associazione tra IM-ADRs e HLA, in particolare con HLA-B∗57:01 la cui presenza di almeno un allele permette lo scatenarsi della reazione di ipersensibilità.
Anche la carbamazepina è un farmaco associato con numerosi IM-ADRs quali la sindrome di Steven-Johnson e DRESS. In questo caso l’allele responsabile è HLA-B∗15:02. Diversi studi, inoltre, hanno confermato un’interazione tra HLA e altre variazioni genetiche quali ad esempio la SCAR scatenata da fenitoina che è da un lato dovuta all’allele HLA-B∗15:02 ma anche alla isoforma CYP2C9 che è responsabile del metabolismo della fenitoina stessa.
Tuttavia per quanto riguarda l’immunopatogenesi, mentre per SCAR è ancora da chiarire con nuovi e più approfonditi studi, alla base di DRESS risultano agire CD8+ eCD4+ così come per la Steven-Johnson cui partecipano i citotossici CD8+ natural killer.
L’esempio che lo screening per HLA gioca un ruolo fondamentale per l’immunofarmacogenomica è rappresentato dal farmaco abacavir per il quale la genotipizzazione dell’allele HLA-B∗57:01 fornisce un test 100% NGV (Negative Predictive Value) e 55% PPV (Positive Predictive Value): l’allele è necessario ma non sufficiente per avere un IM-ADR.
In termini clinici questo significa che il marker biologico (l’allele HLA-B∗57:01) può essere utilizzato per capire se un paziente andrà incontro a una reazione di ipersensibilità. Per quanto riguarda gli studi costo-efficacia sulla genotipizzazione di HLA alcuni studiosi hanno recentemente stabilito che il test per HLA-B∗15:02 per prevenire IM-ADR mediato da carbamazepina era costo-efficace mentre non lo era quello per HLA-B∗58:01 per la prevenzione di IM-ADRs mediati da allopurinolo.
Take home message
Gli eventi avversi immuno-mediati sono fenomeni gravi e spesso mortali che potrebbero essere prevenuti utilizzando l’immunofarmacogenomica. Essa utilizza la genotipizzazione dell’allele HLA responsabile della reazione avversa permettendo ai clinici di gestire al meglio i pazienti. Questi biomarkers, quindi, costituiscono sicuramente uno strumento all’avanguardia anche se molti studi devono essere ancora effettuati per capire i meccanismi d’azione fisiopatologici e i reali rapporti costi-efficacia.
Articolo recensito
“Applications of Immunopharmacogenomics: Predicting, Preventing, and Understanding Immune-Mediated Adverse Drug Reactions” Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2019. 59:10.1–10.24
Autori
Jason H. Karnes, Matthew A. Miller, Katie D. White, Katherine C. Konvinse, Rebecca K. Pavlos, Alec J. Redwood, Jonathan G. Peter, Rannakoe Lehloenya, Simon A. Mallal and Elizabeth J. Phillips
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134124
Bibliografia
- Redwood AJ, Pavlos RK, White KD, Phillips EJ. 2018. HLAs: key regulators of T-cell-mediated drug hypersensitivity. HLA 91:3–16
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- Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, Collins M, Carbonnel F, et al. 2016. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur. J. Cancer 54:139–48
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- HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 359:1121–22 10.18 Karnes et al. Review in Advance first posted on August 22, 2018. (Changes may still occur before final publication.) Annu. Rev
- Dong D, Tan-KoiWC,TengGG,Finkelstein E, Sung C. 2015. Cost-effectiveness analysis of genotyping for HLA-B∗5801 and an enhanced safety program in gout patients starting allopurinol in Singapore. Pharmacogenomics 16:1781–93
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