Così specifica da riuscire a colpire non solo una singola specie di batteri, ma addirittura una sola specie al suo interno. Può sembrare un’utopia quando si ha a che fare con la resistenza sviluppata da gran parte delle specie batteriche verso gli antibiotici, anche quelli di più recente generazione. Aggredire i batteri in modo estremamente selettivo è possibile grazie ai virus batteriofagi (o fagi). Si tratta di virus innocui per l’uomo, che hanno però elevata specificità di specie e di ceppo nei confronti dei batteri. I fagi sono ampiamente diffusi in natura; sono presenti, per esempio, anche nel microbioma umano, con funzioni di regolazione delle popolazioni batteriche intestinali. La terapia fagica, sviluppatasi verso il 1920, è presto scomparsa dagli arsenali terapeutici occidentali dopo la scoperta degli antibiotici.
Questo approccio terapeutico ha, però, continuato a essere usato in parallelo agli antibiotici nei Paesi di area ex-sovietica, come la Georgia, sede di un primario centro di ricerca nel settore. La ricerca di nuove armi per combattere la resistenza agli antibiotici l’ha riportata in auge nell’ultimo ventennio, per il momento con applicazioni ancora sporadiche, almeno in Ue. La macchina si è ormai messa in moto anche in Italia per giungere a definire come produrre e somministrare in sicurezza la fagoterapia a pazienti con infezioni complesse e difficili da trattare con gli antibiotici.
Le farmacie ospedaliere possono avere un ruolo importante in tal senso, poiché una delle possibilità al vaglio è usare preparazioni magistrali allestite proprio da esse. Ne parliamo con Ielizza Desideri, direttrice dell’Uoc Farmacia Ospedaliera dell’Aou Pisana, che ha avuto un ruolo chiave nella preparazione della prima terapia fagica allestita in una Farmacia Ospedaliera in Italia e somministrata per uso compassionevole. Il trattamento è stato realizzato sotto la guida dell’infettivologa Novella Cesta della UO Malattie Infettive dell’Aou Pisana e della microbiologa Mariagrazia Di Luca del Dipartimento di Biologia dell’Università di Pisa). Una task force che ha riunito le competenze necessarie per sviluppare la terapia fagica.
Verso un percorso per la fagoterapia in Italia
«Abbiamo iniziato approfondendo con la profe.ssa Di Luca il possibile percorso di applicazione della terapia fagica in Italia. Questo approccio è già operativo in alcuni Paesi europei, come Belgio e Francia. Sul piano normativo, una preparazione magistrale necessita di legittimazione per la sua prescrizione da parte del medico. La presenza in Farmacopea della monografia della materia prima galenica (API) è ciò che consente al farmacista di realizzare l’allestimento del farmaco», spiega Desideri. Riferimento che è presente nella Farmacopea Europea con il Capitolo Generale 5.31 sui prodotti medicinali per la terapia fagica, entrato in vigore il 1° gennaio 2025 con il Supplemento 11.6. Il Belgio è stato apripista, inserendo per primo nella propria Farmacopea indicazioni specifiche sulla fagoterapia. La monografia belga e l’esperienza operativa del Queen Astrid Military Hospital sono un riferimento per gli altri contesti. «Verificata la legittimazione, è fondamentale l’esperienza del farmacista in galenica clinica e il contesto infrastrutturale della Farmacia Ospedaliera. Con la Farmacopea si applicano le Norme di Buona Preparazione a garanzia della qualità del prodotto finale. Il Capitolo Generale 5.31 prevede un sistema qualità proporzionato al rischio, che per le preparazioni sterili rimanda all’Annex 1 delle Gmp. Pur essendo il contesto ospedaliero diverso da quello industriale, lo standard qualitativo per la materia prima galenica è il medesimo e deve essere rispettato», indica la direttrice della Farmacia Ospedaliera dell’Aou Pisana.
Esperienza sul campo e un polo galenico all’avanguardia
L’individuazione dei gap che ancora impediscono di usare la terapia fagica in Italia per un uso di routine si è arricchita dall’esperienza sul campo maturate da Desideri un paio d’anni fa in occasione della partecipazione a un progetto europeo d’interscambio tra sanitari che l’ha portata in Belgio. «Abbiamo contattato la realtà belga più avanzata in tema di terapia fagica, l’Ospedale Militare di Bruxelles, dove ho potuto vedere realizzato il processo di allestimento delle preparazioni galeniche. Ho visitato anche l’Ospedale Universitario di Lovanio, dove i batteriofagi sono stati usati per allestire le terapie e somministrale ai pazienti. Mi sono così resa conto da vicino del processo galenico in tutto il suo percorso farmaceutico». Questa esperienza sul campo è stata importante, una volta tornata in Italia, per iniziare a considerare la possibilità di allestire preparazioni a base di fagi anche presso i locali della Farmacia Ospedaliera.
In questo senso, il contesto dell’Aou Pisana con il Polo di Galenica Clinica realizzato nel 2022 è in posizione di vantaggio, per la presenza un’infrastruttura tecnologicamente avanzata per lavorare al massimo degli standard di qualità previsti dalla normativa. «Gli ambienti sono nuovi e ben dimensionati per l’attività di galenica clinica, progettati per sostenere le nuove frontiere della terapia personalizzata, come nel caso della fagoterapia. Il nostro è un contesto molto integrato in cui ambienti, procedure e apparato documentale di gestione del processo di assicurazione della qualità è stato progettato coerentemente fin dall’inizio. Possiamo già essere operativi per allestire una fagoterapia per uso compassionevole, ove la materia prima galenica (i batteriofagi) siano disponibili. In prospettiva, potremmo anche valutare di ampliare gli ambienti e crearne di dedicati. A Pisa si è creata la combinazione di diverse competenze: la prof.ssa Di Luca è microbiologa fra i massimi esperti italiani di fagi, la dott.ssa Cesta segue le applicazioni cliniche, il contesto galenico dell’Aou è favorevole per valutare il potenziale di questa nuova tecnologia farmacologica. La nostra Farmacia, per esempio, ha già una produzione molto elevata sia di terapia oncologica personalizzata sia di terapia galenica sterile personalizzata, siamo pronti a sostenere questa nuova via terapeutica».
Preparare le Farmacie ai nuovi compiti
Come detto, i virus batteriofagi non sono pericolosi per l’uomo; gli ambienti preposti alla loro preparazione, quindi, non richiedono un grado di contenimento, come per altri agenti patogeni, a parte l’operare in camera sterile. Il laboratorio di galenica sterile, indica Desideri, ha già le caratteristiche idonee per questo tipo di preparazione. «Il rischio maggiore è di non contaminare la preparazione, piuttosto che la preparazione contamini l’ambiente esterno. Come tutte le preparazioni sterili, le precauzioni prevedono di manipolare la materia prima in un laboratorio di classe B dotato di cappe di classe A, secondo procedure operative dedicate, sulle quali sono operati formazione e controllo periodico dell’adesione allo standard da parte degli operatori coinvolti nel processo di allestimento. Bisogna considerare, per esempio, le procedure di vestizione e come s’indossano i guanti o la pulizia degli ambienti. Ogni sei mesi verifichiamo l’addestramento degli operatori circa la capacità di allestire il prodotto in modo sterile, si eseguono controlli ambientali, controlli periodici sulle apparecchiature di laboratorio, tutto ciò rappresenta la gestione del processo che deve essere tenuto sotto controllo».
La sospensione di batteriofagi ottenuta al termine del processo di produzione della materia prima, Api, ovvero sostanza attiva, è una soluzione incolore all’aspetto non dissimile da altre sostanze usate per allestire medicinali personalizzati. I preparati fagici possono essere somministrati per varie vie, per agire sullo specifico contesto infettivo del paziente. L’allestimento della preparazione sarà quindi sviluppato per seguire le indicazioni di prescrizione del medico. «Il percorso di produzione galenica è lo stesso che per altri medicinali. Ci sono, nel caso dei fagi, competenze trasversali, il microbiologo e il farmacista applicano la Monografia della Farmacopea Europea per ottenere un batteriofago adatto all’uso come materia prima galenica (Api). La prescrizione medica permette al farmacista di realizzare una preparazione all’uso clinico, rilasciata dopo opportuni controlli».
Il percorso per uso compassionevole
Come detto, per il momento in Italia la terapia fagica è stata impiegata con procedura per uso compassionevole, che prevede una prescrizione medica per il singolo paziente e parere favorevole da parte del Comitato Etico. «La terapia a base di fagi per uso compassionevole segue in questo caso il percorso del farmaco sperimentale. La documentazione, la logistica e la gestione del farmaco sperimentale garantisce che durante tutto il percorso siano sempre monitorate le condizioni che assicurano la qualità del prodotto, fino al momento della somministrazione. Nel caso dell’uso compassionevole, la terapia fagica viene ceduta a titolo gratuito da siti produttivi europei o extra-europei autorizzati, e come nel caso dei farmaci degli studi sperimentali, il farmaco deve obbligatoriamente essere consegnato alla Farmacia Ospedaliera dell’ospedale in cui sarà usato, dove il farmacista certifica di averlo ricevuto nella condizione di qualità necessaria a essere utilizzato per l’uso clinico. Tutto il percorso, fino alla somministrazione, è soggetto a tracciabilità totale».
Verso la legittimazione anche in Italia
Non esistono al momento in commercio sul mercato europeo farmaci a base di fagi per il trattamento delle infezioni nell’uomo, anche se l’obiettivo di arrivare a disporre di cocktail di fagi ad ampio spettro d’azione, da usare contro varie tipologie d’infezioni, è attivamente perseguito da diverse aziende farmaceutiche. A supporto di queste attività di ricerca, Ema ha pubblicato in ottobre 2025 una bozza di linea guida sugli aspetti di qualità che in futuro andranno rispettati per i preparati industriali di fagi. Sul fronte delle preparazioni magistrali allestite nelle farmacie ospedaliere, invece, in teoria esse sarebbero già possibili anche in Italia sulla base delle monografie delle Farmacopea Europea e Belga, nonché delle altre monografie che normano la qualità delle materie prime e la produzione di preparati galenici. «Quando si parte con qualcosa di assolutamente nuovo per il contesto nazionale, si vuole avere contezza del fatto che si andrà a garantire ovunque il criterio di qualità massima. In Italia c’è una riflessione in atto, Aifa potrebbe valutare di dare delle prescrizioni circa i contesti in cui realizzare la terapia fagica. L’interlocuzione è necessaria, la materia prima galenica non è un principio attivo che si acquista: va prodotta come Api. È tutto molto nuovo: contesto e standard ci sono, ma vanno declinati più in dettaglio».
Prendere esempio dalle esperienze già fatte
Al momento, il modello più plausibile per rendere disponibile anche in Italia la terapia fagica potrebbe prendere esempio da quanto fatto in Belgio, Francia o Portogallo. Un modello hub&spoke, quindi, con centri specializzati in varie zone del territorio nazionale, le cui Farmacie Ospedaliere sarebbero responsabili di allestire i preparati fagici. «È una terapia altamente personalizzata rispetto al singolo caso clinico, è il suo valore aggiunto. Il processo di personalizzazione fa sì che sia necessario creare banche di batteriofagi, da cui isolare quelli per trattare i diversi casi clinici. C’è grande necessità di know-how per arrivare a mettere a punto tutta la catena produttiva. È possibile che si arrivi a identificare contesti che – per condizione storica, infrastrutturale e competenze – potranno reggere lo sforzo organizzativo ed economico necessario ed essere di supporto ad altri centri, che potrebbero invece beneficiare di una terapia già allestita e pronta per essere somministrata. Serve una valutazione tra costi fissi e costi variabili. La cosa migliore potrebbe essere centralizzare e massimizzare lo sforzo, per rispondere con la massima qualità possibile anche al bisogno più periferico». Desideri ricorda, in tal senso, anche le esperienze fatte, per esempio per altre tipologie di farmaci, come i radiofarmaci. «Per riassumere, in un contesto di tipo hub&spoke servono un processo dimensionato sul bisogno, un’infrastruttura adeguata agli obiettivi e competenze di livello avanzato, per ragionevolmente essere in grado di sopperire anche a bisogni periferici rispetto al sito produttivo».
La terapia fagica negli altri Paesi
Storicamente, la terapia fagica si è sviluppata soprattutto nei Paesi dell’Est Europa. A oggi, la più grande banca di batteriofagi è quella dell’Istituto Eliava (Georgia), che non ha mai smesso di operare e raccogliere fagi fin dalla sua fondazione nel 1923. L’Istituto produce anche alcuni preparati fagici commerciali, autorizzati secondo la normativa georgiana. Il Belgio ha aperto la strada all’uso di preparazioni magistrali di fagi secondo Farmacopea nel 2018, dando vita a un framework regolatorio nazionale descritto in letteratura (Viruses. doi:10.3390/v10020064) e che è stato ispirazione per la proposta di regolamentazione della terapia fagica a livello europeo (Current Opinion in Virology. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.11.005).
L’autorità regolatoria portoghese Infarmed ha approvato nel 2024 una linea guida che autorizza il ricorso alla terapia fagica negli ospedali, con preparazioni magistrali personalizzate per pazienti a rischio refrattari all’azione degli antibiotici. In Francia, la somministrazione dei preparati fagici è stata accentrata presso il Centro CRIOAc di Lione, dove è attivo il programma PHAGEinLYON Clinic (Int. J. Antimicrob. Agents. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2024.107372).
Non sono, invece, ancora autorizzate produzioni, né magistrali né industriali, anche se il centro di Lione collabora con aziende francesi impegnate in questo tipo di ricerca. Un recente articolo riepilogativo del possibile percorso d’integrazione della terapia fagica nei sistemi sanitari è stato pubblicato a marzo 2026 su Infect. Dis. Ther. (https://doi.org/10.1007/s40121-026-01320-9).
Brevi cenni operativi sulla fagoterapia
I batteriofagi infettano i batteri con elevata selettività dell’ospite. Solo i fagi con ciclo di replicazione strettamente di tipo litico sono impiegabili in terapia. Essi, infatti, si replicano nelle cellule batteriche fino a portarle a morte per lisi della membrana cellulare. I fagi con ciclo lisogenico, invece, inseriscono il proprio corredo genomico in quello della cellula ospite e possono rimanere in uno stato di quiescenza anche a lungo. Essi sono molto più instabili e possono dare luogo a fenomeni di resistenza o produzione di tossine. Il fago più adatto a trattare un certo paziente è individuato in base al fagogramma, l’analisi dell’attività dei fagi nei confronti del batterio target. La terapia fagica può prevedere la sostituzione del fago inizialmente selezionato per superare la comparsa di resistenza da parte del batterio target. Si possono anche somministrare cocktail di fagi per colpire contemporaneamente diverse specie batteriche. La terapia fagica è spesso usata in combinazione con gli antibiotic: le due tipologie d’intervento si potenziano a vicenda e permettono di superare molti problemi di resistenza.
Tratto dal numero di maggio 2026 di Farmacia Ospedaliera
