Aifa ha approvato la rimborsabilità e l’estensione in prima linea di un trattamento con chemioterapia a base di carboplatino e paclitaxel combinato all’immunoterapico dostarlimab, in malattia avanzata o ricorrente e metastatica sia con deficit d’instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI H) sia senza (pMMR/MSS).
La decisione fa seguito ai dati positivi dello studio Ruby. Si tratta di un cambio di paradigma nell’approccio terapeutico al tumore dell’endometrio in fase avanzata o metastatica, indipendentemente dallo stato di MMR (mismatch repair), riferita alla capacità dei meccanismi cellulare di riparare danni ed errori quando il DNA viene copiato.
Un tumore diffuso
Il tumore dell’endometrio rappresenta la quasi totalità di tumori che colpiscono il corpo dell’utero: quarta neoplasia più frequente nella popolazione femminile, dopo quelli al seno, al colon e al polmone. In Italia si calcola che interessi 133 mila donne, con circa 10 mila nuovi casi annui. Oltre il 90% riguarda donne con più di 50 anni.
«Tipicamente è un tumore che si manifesta in post menopausa, ma non esclusivamente. Esistono forme ereditarie con insorgenza giovanile», ha spiegato Domenica Lorusso, direttore del programma di Ginecologia Oncologica di Humanitas San Pio X di Milano.
In età post menopausale il tumore dell’endometrio dà chiari segni di sé. Perdite ematiche laddove non dovrebbero esserci invitano la donna a rivolgersi al ginecologo, favorendo la diagnosi precoce. Nell’80% dei casi, infatti, la malattia è scoperta quando è ancora confinata all’utero (I-II stadio).
Diagnosi e trattamento
Il progetto Genoma ha migliorato la conoscenza della malattia identificandone almeno quattro forme, fra loro differenti per caratteristiche biologiche, aggressività e risposta terapeutica. Su di esse si studiano tipo di trattamento e alcune azioni di prevenzione.
L’insieme di queste caratteristiche ha portato a suddividere i tumori dell’endometrio in fome che nascono iniziali, con alto potenziale aggressivo e altri che insorgono già metastatici. Si tratta del 40-45% circa dei casi. Di norma il trattamento prevede chirurgia e, sulla base di fattori di rischio, eventuale chemioterapia o radioterapia o la combinazione delle due.
Nelle forme avanzate e metastatiche da circa vent’anni l’unico trattamento disponibile era una chemioterapia con carboplatino e paclitaxel (taxolo), un’ottima terapia che offre dodici mesi mediani di progression free survival e trentasei mesi mediani di sopravvivenza. Un dato già importante per queste forme di malattia avanzata».
Lo studio Ruby ha dimostrato di potere superare ampiamente questi risultati, grazie alla combinazione di sei cicli di chemio e immunoterapia, seguiti da una terapia di mantenimento per tre anni.
Lo studio Ruby
Studio di confronto ha valutato l’efficacia di una chemioterapia da sola o di una chemioterapia associata a immunoterapia (dostarlimab) in popolazioni di pazienti con tumori dell’endometrio avanzato e metastatico, in relazione alle 4 differenti forme di tumore dell’endometrio.
Ruby ha consentito di stimare il benefico dell’immunoterapia in relazione alle diverse categorie molecolari: nei tumori dMMR, cioè tumori con instabilità dei microsatelliti, incapaci di riparare il danno del DNA.
«Quando il difetto non viene riparato persiste la produzione di proteine che sono, tuttavia, tronche (non funzionali) e che il sistema immunitario riconosce come diverse da sé, attirando cellule immunitarie. Questa è la ragione per cui i tumori dMMR, che nascono infarciti di cellule immunitarie, rispondono più efficacemente all’immunoterapia.
I dati dello studio Ruby dimostrano in questa categoria di tumori, pari al 30% di tutti i tumori dell’endometrio, una riduzione del rischio di progressione e morte del 70%».
Come anche nei tumori pMMR.
«Grazie a Ruby celebriamo un’altra grande novità, che consente di soddisfare un importante unmet need per il restante 70% di pazienti che in precedenza potevano contare sulla chemioterapia come unica soluzione con efficacia terapeutica. L’aggiunta dell’immunoterapia anche in donne che non hanno questo deficit genetico (pMMR/MSS), sebbene con un beneficio inferiore rispetto al cluster di pazienti dMMR, rimane sostanziale.
Si osserva, infatti, una riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia e del 21% di morte, che si traduce in 7 mesi mediani in più di sopravvivenza. Il 50% di donne potrebbero dunque avere benefici molti più lunghi e altre minori. Il messaggio che ne deriva è importante: per la prima volta, dopo 20 anni di stallo, disponiamo di una nuova soluzione terapeutica che cambia lo standard di cura. È la base su cui costruire e continuare a progredire con la ricerca per favorire risultati ancora migliori per queste pazienti».
Occhi puntati sui farmaci anticorpo-coniugati
«I farmaci anticorpo-coniugati permettono di somministrare la chemioterapia tramite un anticorpo che riconosce un recettore presente sulla cellula tumorale, a cui si lega, che internalizza il farmaco, liberando la chemioterapia nella cellula tumorale stessa.
Questo meccanismo consente di veicolare alle cellule tumorali concentrazioni di chemio molto maggiori rispetto alle dosi di chemioterapico sciolto, libero in circolo, aumentando molto l’indice terapeutico del farmaco».
Dati preliminari, di studi di fase I e II, fanno osservare tassi di risposta nell’endometrio in seconda, terza e quarta linea del 50-52% rispetto alla chemioterapia standard non legata ad anticorpo, che si asseta a una risposta del 15%.
«Il futuro sarà aggiungere gli anticorpi farmaco-coniugati all’immunoterapia, con l’auspicio che possa aumenta ulteriormente la sopravvivenza. L’intento è analizzare se questo trattamento può essere anticipato in fase neoadiuvante senza attendere una recidivi, in un setting di malattia in cui aumentare la sopravvivenza potenzialmente significa guarire una quota maggiore di pazienti».
Cruciale eseguire test molecolari
Questo strumento diagnostico non è ancora largamente diffuso sul territorio, è riservato a centri selezionati, ma è fondamentale per definire l’approccio terapeutico più adeguato.
«Questi test ricercano quattro caratteristiche del tumore dell’endometrio, ma che presumibilmente nel futuro potrebbero aumentare. Tre di queste sono facilmente rilevabili tramite un test immunoistochimico che si esegue in anatomia patologica e che viene poi riportato sul referto. L’ultima di queste categorie riguarda la definizione del profilo molecolare (Poly), eseguibile con Next Generation Sequencing.
Questa informazione è importante. Si tratta di una caratteristica presente solo nel 7-8% dei casi e che indica possibilità di approcciare la malattia con la sola chirurgia, senza chemio e/o radio.
Inoltre, il Poly associa a un rischio di recidiva dell’11% anche nelle forme avanzate, con necessità di limitare il trattamento alla recidiva.
Informazioni, preziosissime, ma che emergono e sono riconoscibili solo dal test genetico, in quanto queste cellule sono morfologicamente dedifferenziate e estremamente cattive. I dati attestano che in assenza del profilo molecolare, il 40% delle pazienti è sottotrattato a fronte del 30%, che invece è sovratrattato. Di qui l’importanza di disporre di questi informazioni sul profilo molecolare fin dalla diagnosi iniziale come strumento che contribuisce a stratificare il rischio delle pazienti».
Prevenzione
Circa il 40% di tumori dell’endometrio sono correlati a sindrome metabolica (obesità, iperglicemia/diabete e ipertensione). Attività fisica, corrette abitudini alimentari e astensione dal fumo sono fattori che impattano sul metabolismo potrebbero prevenire almeno il 40% di questi tumori. In prevenzione secondaria è raccomandata ogni anno una visita ginecologia e una ecografia che consente di evidenziare un eventuale ispessimento.
«Un dato inatteso in un contesto di normalità. Una donna in menopausa presenta un endometrio sottile in quanto non viene stimolato dagli estrogeni. Pertanto, un ispessimento deve destare il sospetto di malattia e avviare a esami di secondo livello, l’isteroscopia, quindi la biopsia e la diagnosi».
Un andamento in controtendenza
Il tumore dell’endometrio è a oggi, fra tutti i tumori ginecologici, l’unico a fare registrare incidenza e mortalità in aumento, scontando gli errori del passato.
«Lo si è sempre ritenuto un tumore facile da curare, aumentandone allo stato attuale la complessità di approccio e trattamento. Caratterizzare la malattia anche dal punto di vista molecolare è cruciale per stratificare il rischio in modo differenziato dove per ogni rischio corrisponde una diversa terapia già in fase adiuvante.
Il profilo molecolare, come detto, non è eseguito ovunque ma e fa la differenza: la centralizzazione dei casi presso centri di riferimento dovrebbe essere fra i progetti futuri, similmente a quanto è stato di recente deliberato da Regione Lombardia per il tumore dell’ovaio».
