Gli anticorpi monoclonali sembrano essere la chiave di volta terapeutica in diverse patologie neurologiche, come l’emicrania, o neurodegenerative, come le demenze.
Nuove opportunitĂ di cura sono offerte, inoltre, da terapie non farmacologiche, come gli ultrasuoni focalizzati per la malattia di Parkinson, e da farmaci innovativi, tra cui gli oligonucleotidi antisenso, per il trattamento delle malattie neuromuscolari.
Il punto dalla Società Italiana di Neurologia, in occasione della settimana mondiale del cervello (13-19 marzo): “La nuova era del cervello”.
Dalla prevenzione alla cura
Le patologie neurodegenerative, come l’Alzheimer, promettono di poter essere accompagnate in tutto il loro percorso – dalla diagnosi, all’affermazione e all’evoluzione della malattia – con terapie mirate, efficaci, come gli anticorpi monoclonali diretti alle forme oligomeriche della amiloide, cui si associano molte aspettative.
Gli ultimi dati di letteratura sembrano infatti confermare Lecanemab come valida opzione terapeutica nella cura all’Alzheimer e non limitatamente nelle forme lievi, evidenze che potrebbero indurre EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ad approvarne la commercializzazione in Europa.
In parallelo sono in corso studi clinici su altri monoclonali, quali Donanemab endovena e Aducanumab sottocute e su farmaci biologici diretti ad altri target: la proteina tau fosforilata fra queste, mentre è sotto esame la capacità di farmaci ipoglicemizzanti nel migliorare il metabolismo glucidico e la resilienza neuronale.
Non solo farmaci: la stimolazione elettrica, per esempio, sembrerebbe dare risultati promettenti a livello sintomatico e protettivo nel trattamento dei disturbi cognitivi associati alla Malattia di Alzheimer mentre si attendono i dati di efficacia sulla malattia derivanti dall’assunzione di nutraceutici e della dieta chetogenica.
Interessanti anche gli approcci terapeutici per il Parkinson nei pazienti farmacoresistenti: ultrasuoni focalizzati sotto guida della risonanza magnetica (Magnetic Resonance guided Focused UltraSound, FUS), sembrano in grado di provocare una lesione di una piccola area di tessuto cerebrale, il globo pallido, riducendo nell’immediato i tremori, con efficacia mantenuta a lungo nel tempo.
Non ultimo per patologie piĂą di nicchia e meno diffuse come la Malattia FrontoTemporale e la Malattia a Corpi Diffusi di Lewy, correlate a disturbi del metabolismo di proteine tra le quali TDP43, Tau, Progranulina e Sinucleina sono in corso studi per valutare la capacitĂ di specifici farmaci di correggere le anomalie genetiche patogenetiche e prevenire lo sviluppo delle alterazioni neurodegenerative.
Malattie neuromuscolari
Appartengono a questa categoria malattie che interessano l’unitĂ motoria, costituita da motoneurone, nervi periferici, placca neuromuscolare e muscolo scheletrico, soggetta a un progressivo deficit di forza, riduzione dei movimenti, compromissione della deambulazione e, negli stadi piĂą avanzati, ventilazione assistita per un’insufficienza respiratoria.
Studi di genetica e biologia molecolare farebbero osservare la possibilità di modulare l’espressione genica e correggere alcune specifiche mutazioni tramite l’utilizzo di oligonucleotidi antisenso (ASO) in caso di SMA, distrofia di Duchenne e di una piccola percentuale delle forme di SLA (circa il 2%), legate ad una mutazione del gene della superossido dismutasi (SOD1).
NovitĂ anche per due patologie emergenti nei ultimi anni: per la Neuropatia amiloidosica familiare, dovuta a mutazioni del gene della transtiretina (TTR) sono state approvate alcune terapie stabilizzanti (tafamidis e diflusinal) e terapie per il silenziamento genico (patisiran, inotersen e vutrisiran), in attesa del possibile impiego della terapia genica, mentre per la miastenia gravis, sono efficaci e di largo impiego gli anticorpi monoclonali in grado di interrompere la cascata disimmune, tra questi eculizumab e ravalizumab, inibitori del fattore C5 del complemento, o ancora efgartigimod, un frammento di anticorpo umano capace di legare e ridurre i livelli di immunoglobuline responsabili del danno della placca neuromuscolare.
Emicrania
Nell’ambito della profilassi, oltre alla tossina botulinica, è ormai assodato il ruolo dei nuovi farmaci monoclonali diretti contro il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina) come ligando (fremanezumab, galcanezumab e in arrivo eptinezumba a uso endovenoso) o contro il suo recettore (erenumab).
Farmaci tollerabili e sicuri, riducono frequenza e intensitĂ degli attacchi con iniezioni bi o tri-mestrali. La terapia dĂ buoni risultati anche in forme di emicrania mestruale. L’evidenza suggerisce, infatti, che le fluttuazioni degli estrogeni impattano sul peggioramento degli attacchi di emicrania durante la finestra perimestruale attraverso diversi meccanismi sul pathway del CGRP.
Uno studio del 2021 su Pain and Therapy, condotto su 40 pazienti con MRM con almeno tre precedenti fallimenti dei trattamenti preventivi, sottoposti a trattamento con CGRP-mAbs, registrerebbero dopo sei somministrazioni di CGRP-mAbs, una riduzione della frequenza dell’emicrania mestruale (da 5 a 2 giorni al mese), intensitĂ del dolore (da 8/10 a 6/10), e durata degli attacchi (da 24 a 8 h) (tutte con p <0,001).
Più in generale dopo la tossina botulinica, gli anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP, sono all’orizzonte nuove trattamenti con gepanti (le small molecules antagonisti del recettore del CGRP) utilizzabili in terapia dell’attacco (ubrogepant per l’attacco – rimegepant e atogepant per l’attacco e la prevenzione).
Grande attesa anche per i farmaci diretti contro il recettore della serotonina 5HT-1F (i ditani) da impiegare nel trattamento specifico in pazienti che non possono assumere triptani per patologie cerebro-cardiovascolari (al momento è disponibile solo lasmiditan).
Sono necessari ulteriori studi, soprattutto di real life, che confermino gli ottimi risultati degli studi registrativi e indirizzo all’uso del trattamento giusto nel paziente giusto, fino a un possibile effetto terapeutico additivo tra i vari farmaci in senso di efficacia, tollerabilità e sicurezza.
«La messa a punto dei nuovi farmaci monoclonali cosiddetti biologici», ha concluso il prof. Alfredo Berardelli, presidente della SIN, «sta aprendo una nuova era nella cura di gran parte delle malattie neurologiche, in ambito di prevenzione, diagnosi precoce e terapia che possono essere impiegati per un efficace trattamento delle malattie neurologiche, nel più ampio spettro del termine».
