A breve potrebbe essere disponibile un’arma in più contro il tumore al seno non resecabile o metastatico con bassi livelli di Her2, a prescindere dal recettore ormonale. Positivi sono, infatti, i primi risultati dello studio Destiny-Breast04, che ha dimostrato i benefici del farmaco trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia, ovvero l’attuale standard di cura, nelle pazienti affette da questo tipo di carcinoma.
Il ruolo di Her2
Per comprendere la questione, occorre fare un passo indietro e prendere in considerazione Her2, un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare e uno dei molti biomarcatori espressi sulla superficie delle cellule del tumore mammario.
La sua espressione, attualmente definita come positiva (+) o negativa (-), è determinata da un test di immunoistochimica, che misura la quantità di proteina Her2 in una cellula tumorale, e da un test di ibridazione in situ, che conta le copie del gene Her2 nelle cellule malate.
Sono definiti Her2 positivi i tumori che presentano valori di immunoistochimica 3+, 2+ con test di ibridazione positivo e Her2 negativi quelli che hanno valori di immunoistochimica 0 con test di ibridazione negativo. Si definiscono, invece, con bassi livelli di Her2 le neoplasie con valori di immunoistochimica 1+ o 2+ con test di ibridazione negativo.
Quest’ultima condizione, che riguarda fino al 55% delle pazienti colpite dal cancro mammario e che si può verificare sia nella malattia ormono-positiva sia in quella ormono-negativa, è stata finora assimilata all’Her2 negativo e considerata non idonea alla terapia target anti-Her2, in quanto quest’ultima non ha mai mostrato un beneficio in pazienti low Her2.
Studio su oltre 500 pazienti
Ebbene, la ricerca in questione compie ora un passo avanti, usando come bersaglio anche livelli più bassi di Her2 con l’obiettivo di espandere la capacità di colpire l’intero spettro di espressione di Her2, ridefinendo anche il modo in cui il cancro al seno è classificato e trattato.
In particolare, Destiny-Breast04, uno studio globale di fase 3, randomizzato, in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) in 540 pazienti con tumore mammario non resecabile o metastatico con low Her2, di cui 480 con malattia ormono-positiva e 60 con malattia ormono-negativa, tutte precedentemente trattate con una o due linee di chemioterapia.
I risultati, che verranno presentati a uno dei prossimi congressi di oncologia e condivisi con le autorità regolatorie mondiali, hanno dimostrato che la molecola ha consentito di ottenere un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione, sia della sopravvivenza globale rispetto al trattamento standard.
Un anticorpo farmaco-coniugato
Il farmaco in sperimentazione è un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile a un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Sulla base dello studio Destiny-Breast01, trastuzumab deruxtecan è già approvato in più di 40 Paesi per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario Her2 positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti trattamenti contro il recettore. In varie nazioni, in base al trial Destiny-Gastric01, il farmaco ha anche ricevuto il via libera per la terapia di pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico Her2 positivo localmente avanzato o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con trastuzumab.
I prossimi passi
Nel frattempo, le ricerche continuano, definendo un programma di sviluppo ampio e completo. In particolare, sono in corso studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di vari tumori che esprimono Her2, inclusi i carcinomi polmonare e colorettale. Si stanno anche svolgendo ulteriori sperimentazioni per valutare l’associazione della molecola con altri trattamenti antitumorali, come l’immunoterapia.
Inoltre, sulla base dello studio Destiny-Breast03, sono attualmente in fase di revisione in Europa, Giappone, Stati Uniti e in altri Paesi le domande di autorizzazione per la molecola per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario Her2 positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto solo un precedente regime anti-Her2.
Infine, considerando i trial Destiny-Gastric01 e Destiny-Gastric02, la molecola è attualmente in fase di revisione in Europa anche per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico Her2 positivo, che hanno ricevuto una precedente terapia contro il recettore.
Paola Arosio
