Nel 2023 in Italia ci sono state circa 44 mila nuove diagnosi per tumore ai polmoni, patologia che rappresenta, per frequenza, il secondo tumore negli uomini e il terzo nelle donne. Nell’80-85% dei casi si tratta di un carcinoma non a piccole cellule (NSCLC), categoria per la quale si conoscono diverse possibili mutazioni genetiche associate, ovvero, in ordine di frequenza: 20%-30% per KRAS, 10%-15% per EGFR, 3%-7% per ALK, 3%-4% per MET; 2%-4% per BRAF, 1%-2% per ROSI, RET e HER2, 0,5%-1% per NTRK. La sopravvivenza a 5 anni è ancora molto bassa: 16% negli uomini e 21% nelle donne. Ciò è dovuto principalmente all’alto tasso di ritardo diagnostico, collegato ad assenza quasi totale di sintomi nelle prime fasi della neoplasia, e alla natura stessa di questo carcinoma.
Di recente AIFA ha pubblicato in Gazzetta Ufficiale la determina che autorizza la rimborsabilità in prima linea dell’inibitore della tirosin-kinasi (TK1) di terza generazione Lorlatinib. Potranno godere di questa nuova opzione terapeutica i pazienti adulti affetti da tumore del polmone NSCLC in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK1.
Identikit del paziente con tumore NSCLC ALK
I pazienti affetti da tumore NSCLC ALK+, spesso giovani e non fumatori, hanno un aumentato rischio di sviluppare metastasi cerebrali lungo tutto il percorso terapeutico. In questi soggetti Lorlatinib agisce come prevenzione contro le metastasi cerebrali. Spiega Silvia Novello, professore ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e presidente di WALCE Onlus: «i pazienti con NSCLC ALK+ sono più giovani della media, uomini e donne in prevalenza non fumatori e in buone condizioni generali, ma con un’alta incidenza di metastasi cerebrali al basale, fino al 40%.
Il sistema nervoso centrale è inoltre per questi pazienti un sito frequente di progressione della malattia; pertanto, la prevenzione delle metastasi cerebrali durante la prima linea di trattamento assume un ruolo fondamentale nella gestione della malattia. Le terapie “targeted” agiscono in modo mirato su specifici bersagli molecolari, migliorando l’aspettativa di vita dei pazienti e la qualità della stessa rispetto alla chemioterapia tradizionale». Lo studio che ha supportato la decisione di AIFA è chiamato CROWN ed è stato pubblicato sulla rivista Lancet Respir Med nel 2023.
Lo studio autorizzativo
Filippo de Marinis, direttore divisione di Oncologia Toracica IEO – Istituto Europeo di Oncologia di Milano, spiega: «i risultati dello studio CROWN offrono prospettive interessanti per continuare a ottimizzare le opzioni terapeutiche disponibili nel trattamento di prima linea nella malattia ALK riarrangiata. Fino ad oggi, infatti, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione. I dati dello studio di fase III CROWN hanno, invece, consentito di evidenziare la superiorità di lorlatinib sia in termini dell’endpoint primario, ovvero sopravvivenza libera da progressione, che in termini di risposte obiettive e di controllo intracranico.
La maggiore efficacia di lorlatinib è stata evidenziata in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%, mentre l’82% dei pazienti con metastasi cerebrali ha riscontrato una risposta intracranica, che è stata completa nel 71% dei casi. La terapia mirata continua, quindi, a portare risultati significativi, dimostrando anche benefici a lungo termine mai riscontrati prima nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato».
CROWN ha visto la partecipazione di 296 pazienti afferenti a 104 centri in 23 Paesi. Due i bracci di lavoro: uno ha utilizzato lorlatinib e l’altro crizotinib. Il confronto tra gli esiti considerati sono già stati indicati sopra. Da aggiungere che lo studio non ha fornito nuove indicazioni rispetto alla sicurezza del farmaco: gli eventi avversi di III e IV grado avvenuti sono collegati per lo più ad alterazione del metabolismo lipidico.
Studio: Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, Liu G, Mazieres J, de Marinis F, Goto Y, Kim DW, Wu YL, Jassem J, López FL, Soo RA, Shaw AT, Polli A, Messina R, Iadeluca L, Toffalorio F, Felip E. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
