Un medicinale biologico (Direttiva 2001/83/EC) è un prodotto contenente una sostanza attiva (sangue, plasma, prodotti derivati dalla tecnologia del DNA ricombinante) che è sintetizzata o estratta da una fonte biologica. I prodotti biologici spesso si presentano come isoforme della proteina di partenza a causa delle modificazioni cui vanno incontro durante il processo di produzione.
Background
Un biosimilare è un prodotto di origine biotecnologica che presenta delle caratteristiche simili – ma non identiche – al prodotto di partenza già autorizzato in Europa (originator o reference drug). Le caratteristiche che un biosimilare deve dimostrare di possedere comprendono la qualità, l’efficacia e la sicurezza. Al momento diversi biosimilari sono usati in svariati campi della medicina; uno di questi è l’oncologia dove l’introduzione di anticorpi monoclonali (mAb) ha permesso di legare con alta affinità specifici targets terapeutici limitando gli effetti collaterali.
Scopo
Lo scopo del lavoro è stato quello di chiarire e sintetizzare i principali aspetti alla base della regolamentazione legislativa sugli anticorpi monoclonali biosimilari determinando così stabili parametri di qualità, efficacia e sicurezza.
Materiali e metodi
Gli Autori hanno fatto un’accurata e dettagliata rivisitazione della letteratura e delle leggi disponibili a livello Europeo sugli anticorpi monoclonali biosimilari.
Risultati
I principali risultati delle analisi svolte da Francescon et al. possono essere riassunti in quattro punti:
• Legislazione e farmacovigilanza: i biosimilari sono soggetti ad un iter di approvazione centralizzato a livello europeo. Per dimostrare la biosimilarità, infatti, l’Autorità competente richiede degli studi comparativi tra il biosimilare e l’originator che si dividono in diversi passaggi: a) studi sulla qualità del prodotto quali studi biologici e fisico-chimici; b) studi non-clinici quali studi tossicologici e farmacodinamici; c) studi clinici quali sicurezza ed efficacia. Come tutti gli altri farmaci, anche i biosimilari devono rispettare le regole sulla Good Pharmacovigilance Practice (GVP) ed a tal fine deve essere sottomesso all’Autorità il Risk Management Plan (RMP) il cui scopo è quello di assicurare che il rapporto rischio/beneficio sia a favore di quest’ultimo e quali sono le eventuali disposizioni per minimizzare il manifestarsi dei rischi stessi. L’attività primaria della farmacovigilanza è quella di segnalare e registrare eventuali eventi avversi al farmaco (Adverse Drug Reactions, ADRs), tuttavia è possibile effettuare ulteriori indagini qualora il caso lo richieda. Un esempio sono gli studi di sicurezza post-autorizzazione (Post-Authorization Safety Studies, PASS) che possono essere osservazionali, clinici o non-clinici e vengono effettuati dopo l’approvazione del medicinale.
• Processo di produzione: durante il processo di produzione possono avvenire numerosi cambiamenti alla struttura del biosimilare che possono riguardare variazioni all’interno di diversi lotti di prodotto dovuti, per esempio, alla scelta della linea cellulare o al processo di fermentazione (intra changes); oppure variazione nel processo di produzione (inter changes). Il processo di produzione e la presenza di inter- o intra-changes è molto importante per garantire lo standard di qualità, la sicurezza e l’efficacia del biosimilare.
• Immunogenicità: essa è una caratteristica molto importante dei biosimilari e, più in generale, dei prodotti biologici perché definisce un’imprevista e indesiderata risposta immunitaria che riduce la sicurezza e l’efficacia del farmaco spostando il rapporto rischio/beneficio a favore del primo. Nonostante sia fondamentale effettuare tutti gli studi necessari per garantire la sicurezza del farmaco, spesso l’immunogenicità viene realmente stabilità dopo l’approvazione del farmaco perché influenzabile da diversi fattori quali la malattia, l’età e le caratteristiche del paziente.
• Estrapolazione dell’indicazione: pur essendo un concetto accettato da diversi studiosi per numerosi biosimilari, l’estrapolazione dell’indicazione non è una caratteristica facilmente determinabile per un anticorpo monoclonale. Affinchè sia possibile che un anticorpo monoclonale biosimilare possa avere un’indicazione diversa da quella studiata e registrata, è necessario che esso sia il più possibile uguale al suo originator (alta similarità). Inoltre diversi studi hanno dimostrato che gli anticorpi monoclonali possono agire secondo meccanismi diversi risultando in una diversa efficacia.
• Tracciabilità: la possibilità di tracciare in maniera univoca un biosimilare è di fondamentale importanza perché essa ci permette di conoscere la cronologia e la storia degli eventi avversi associati al farmaco; tuttavia al momento non esiste un codice MedRa e una nomenclatura univoci per i biosimilari. La International Non-Proprietary Name (INN) cerca di colmare questo unmet need identificando i biosimilari in maniera univoca e neutra anche se l’agenzia europea del farmaco (European Medicine Agency, EMA) al momento non ha preso posizione circa la nomenclatura INN. Di conseguenza alcuni produttori usano la stessa INN dell’originator, altri una INN diversa creando contraddizioni e problemi nell’invio degli eventi avversi soprattutto a livello di farmacovigilanza.
Take home message
Il lavoro di Francescon et al mette in luce come la gestione, a livello europeo, degli anticorpi monoclonali biosimilari sia un processo in divenire sia da un punto di vista regolatorio che da un punto di vista scientifico. Questi prodotti biologici offrono una vasta gamma di effetti e data la possibilità di agire in maniera diversa a seconda del paziente o della malattia per cui vengono utilizzati, diventa fondamentale garantire la qualità, l’efficacia e la sicurezza del prodotto in maniera inequivocabili.
Articolo recensito
“EU pharmacovigilance regulatory requirements of anticancer biosimilar monoclonal antibodies” International Journal of Clinical Pharmacy (2018) 40:778–782
Autori
Sara Francescon, Giulia Fornasier, Paolo Baldo
Pubmed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30094558
Bibliografia
- Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [Internet]. Official Journal L 311, 28/11/2001 P. 0067–0128; [cited 2018 Apr 5]. http://eurlex. europ a.eu/legal -conte nt/EN/TXT/HTML/?uri=CELEX :32001 L0083 &from=it
- Cortés J, Curigliano G, Diéras V. Expert perspectives on biosimilar monoclonal antibodies in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014;144(2):233–9
- Vermeer NS, Straus SMJM, Mantel-Teeuwisse AK, Domergue F, Egberts TCG, Leufkens HGM, et al. Traceability of biopharmaceuticals in spontaneous reporting systems: a cross-sectional study in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and EudraVigilance databases. Drug Saf. 2013;36(8):617–25
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