I farmaci biologici hanno rivoluzionato il trattamento di numerose patologie, dimostrandosi efficaci in diverse specialità cliniche, tra cui gastroenterologia, reumatologia, dermatologia e oncologia. Queste terapie sono molto costose e hanno un impatto importante sulla spesa farmaceutica su scala mondiale.
Negli ultimi anni, per effetto dello scadere delle coperture brevettuali dei farmaci biologici, sono stati immessi in commercio diversi medicinali biosimilari che, ampliando l’offerta di prodotti, potrebbe liberare risorse sanitarie, consentendo investimenti per l’identificazione di terapie innovative.
In Europa, dall’introduzione del primo biosimilare nel 2006, la crescente disponibilità di biosimilari ha portato significativi risparmi dei costi sanitari e ha fornito ai pazienti un maggiore accesso alle terapie ad alto costo.
Al contrario, il mercato dei biosimilari negli Stati Uniti è tutt’altro che maturo (il primo biosimilare è stato introdotto nel 2015).
Background
Caratteristica tipica dei farmaci biologici è un certo grado di variabilità da lotto a lotto, dovuto all’elevata complessità strutturale e alla marcata sensibilità alle condizioni di produzione.
L’iter di approvazione abbreviato che attualmente si applica ai farmaci sintetici, pare poco adatto alle “copie” dei farmaci biologici. L’approvazione come generico è possibile solo una volta confermata l’equivalenza strutturale e biologica rispetto all’originale.
Tuttavia, a causa della complessità delle molecole, generalmente non è possibile fare una copia identica di una sostanza biologica utilizzando un diverso processo produttivo. Pertanto, sono richieste delle norme specifiche riservate alla valutazione dei medicinali biosimilari.
Le linee guida regolatorie pubblicate dall’European Medicines Agency (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’approvazione di biosimilari mostrano robusti criteri scientifici.
Scopo
Lo studio di O’Callaghan e colleghi fornisce un’overview della normativa relativa ai biosimilari e delle prospettive attuali in tema di intercambiabilità e politiche attuate.
Materiali e metodi
Gli autori descrivono lo sviluppo dei farmaci biosimilari, affrontando alcuni aspetti chiave finalizzati all’approvazione regolatoria.
Discutono, inoltre, le sfide associate alla dimostrazione della intercambiabilità e considerazioni pratiche correlate allo switch da un medicinale biologico a un altro con il medesimo principio attivo.
Infine, presentano le politiche adottate fino a oggi per promuovere l’uso di farmaci biosimilari in diversi Paesi Europei, negli Stati Uniti e in Australia.
Risultati
Lo sviluppo di farmaci biosimilari prevede un approccio graduale attraverso le seguenti fasi: tailoring, fitting, comparison e confirmation.
I produttori di biosimilari non conoscono i processi di produzione del farmaco originale, pertanto la fase di tailoring consiste in una profonda analisi delle caratteristiche strutturali, fisico-chimiche e biologiche del farmaco di riferimento.
Il processo produttivo del biosimilare deve essere elaborato in maniera tale da consentire al prodotto di avere le medesime caratteristiche dell’originale (fitting). Per esaminare tutti gli aspetti rilevanti della struttura e della funzione della molecola, viene effettuato un esercizio di comparabilità che prevede dai 20 a 40 test.
Al fine di stabilire la biosimilarità, tali indagini devono dimostrare che la sequenza primaria è identica a quella del composto di riferimento e che l’analogia si mantiene anche in termini di strutture di grado più elevato, purezza, attività biologiche e concentrazione della proteina.
Differenze minime, come la glicosilazione, potrebbero essere consentite unicamente se non avessero nessun impatto clinico. Saggi comparativi in vitro consentono il confronto di effetti funzionali rilevanti (comparison). Si utilizzano test in vivo per la valutazione dei parametri farmacodinamici, farmacocinetici e tossicologici.
Infine, la sperimentazione clinica conferma che il biosimilare e il farmaco originale presentano sicurezza e attività terapeutica comparabili (confirmation).
Dati comparativi di immunogenicità sono generalmente richiesti. In aggiunta, potrebbe essere richiesto uno studio post-marketing per rilevare eventuali risposte immunitarie rare.
Per l’approvazione, solitamente non sono necessari studi clinici di conferma con il medicinale biosimilare per ogni indicazione autorizzata per il medicinale di riferimento. Una volta dimostrata la biosimilarità è possibile estrapolare i dati ad altre indicazioni se l’evidenza scientifica disponibile copre tutti gli aspetti specifici di tali indicazioni (indication extrapolation).
Nella farmacovigilanza dei medicinali biologici, inclusi i biosimilari, vanno considerati aspetti specifici inclusi l’immunogenicità e la variabilità del processo di produzione. Inoltre, nel caso dei biosimilari è importante che la sicurezza clinica sia monitorata dopo l’approvazione in quanto gli studi clinici non sono sempre sufficienti a rilevare effetti avversi rari. Sia il farmaco di riferimento che il biosimilare sono quindi soggetti a profili di qualità dinamici.
Per questo motivo, la normativa europea prevede l’inserimento dell’azienda produttrice e del lotto nelle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco (adverse drug reactions, ADRs) per tutti i farmaci biologici.
Nel contesto dei farmaci biosimilari e di riferimento, sussistono dubbi in merito all’intercambiabilità e alle pratiche di switching o di sostituzione. Stati Uniti ed Europa fanno riferimento a definizioni e normative diverse. Secondo l’EMA, l’intercambiabilità riguarda la possibilità di cambiare un medicinale con un altro che si prevede abbia il medesimo effetto clinico.
Questo può essere fatto tramite switch (il medico prescrittore decide di passare da un medicinale a un altro con il medesimo scopo terapeutico) o sostituzione (dispensazione “automatica” di un medicinale piuttosto che un altro medicinale equivalente e intercambiabile a livello della farmacia, senza intervento del medico prescrittore).
Negli Stati Uniti, un prodotto intercambiabile è un biosimilare che soddisfa parametri regolatori aggiuntivi relativi all’intercambiabilità, inclusi studi clinici dedicati allo switching. I prodotti intercambiabili possono essere sostituiti dal farmacista, senza l’intervento del prescrittore, solo se la legislazione lo permette.
Secondo la guida della FDA, la dimostrazione di intercambiabilità deve essere supportata da almeno uno studio di switching che valuti clinicamente l’impatto di almeno tre switches su farmacodinamica, farmacocinetica, sicurezza ed efficacia.
Inoltre, potrebbero essere richiesti dati post-marketing. L’EMA, al contrario, non fa raccomandazioni in merito all’utilizzo intercambiabile dei biosimilari e le decisioni sono prese a livello nazionale degli stati membri.
La comunità medica ha espresso alcune riserve in merito all’intercambiabilità e allo switching, principalmente per il rischio che si sviluppi immunogenicità nociva in seguito al passaggio tra medicinali biologici altamente simili.
Secondo l’opinione normativa europea, è improbabile che si attivi un’immunogenicità indesiderata dallo switch, a meno che il biosimilare non sia di qualità inferiore.
Questo è difficile che avvenga nei paesi europei fortemente regolamentati, in quanto (i) il biosimilare è molto simile al medicinale di riferimento in termini di caratteristiche biochimiche e funzioni biologiche, (ii) test di immunogenicità comparano l’incidenza, la persistenza, il titolo e la capacità neutralizzante di anticorpi anti-farmaco di riferimento e biosimilare, (iii) il biosimilare e il medicinale di riferimento hanno la stessa sequenza amminoacidica, (iv) potenziali impurità immunogeniche e aggregati sono strettamente controllati all’immissione, (v) sono già disponibili dati di immunogenicità del medicinali di riferimento.
L’evidenza a supporto dell’intercambiabilità è in aumento. Sebbene la normativa in Europa non lo richieda, studi clinici pre-autorizzazione spesso introducono uno switch da farmaco di riferimento a biosimilare.
Una recente review ha identificato 90 studi, sia randomizzati che osservazionali, sullo switching tra medicinale di riferimento e biosimilare, e non ha evidenziato alcuna differenza in termini di sicurezza, efficacia e immunogenicità tra i due farmaci dopo lo switching.
A oggi, la maggior parte degli studi di switching condotti prevedono uno switch singolo tra biosimilare e medicinale di riferimento e vi sono richieste di includere switches multipli.
Tuttavia, un approccio di questo tipo potrebbe avere diverse limitazioni legati ai costi e alla difficoltà di disegnare studi che tengano conto di tutti i possibili scenari.
Nella pratica, i biosimilari differiscono dai farmaci generici, per cui alcune considerazioni in merito alla loro intercambiabilità vengono fatte. Un monitoraggio clinico e una sorveglianza appropriati dovrebbero essere mantenuti dopo qualsiasi switch.
La tracciabilità è obbligatoria in modo da poter attribuire qualsiasi ADR al farmaco corretto. Il personale sanitario dovrebbe essere informato e confidente nell’utilizzo dei biosimilari per poter rispondere adeguatamente alle necessità dei pazienti, e attenuare l’effetto nocebo. L’educazione e il coinvolgimento del paziente sono essenziali per introdurre nel modo migliore i biosimilari nella pratica sanitaria.
A livello globale sono in atto sforzi per incentivare l’utilizzo dei biosimilari. Infatti, alcuni paesi hanno adottato specifiche politiche di promozione, molte delle quali sono indirizzate all’intercambiabilità e si avvalgono di schemi di gara con l’obiettivo di ottenere il costo più basso per una classe terapeutica (tendering), incentivi al personale sanitario (quote) e sostituzione dei farmaci con biosimilari.
Il tendering per i farmaci biologici ha contribuito a realizzare risparmi significativi. Un esempio di tale risparmio è fornito dalla Norvegia (con un biosimilare di inflixamab) e dalla Danimarca (con biosimilari di infliximab e di etanercept).
Il governo norvegese supporta attivamente l’adozione di biosimilari e ha sponsorizzato lo studio NOR-SWITCH per confermare la sicurezza del passaggio al biosimilare di infliximab. Analogamente, in Danimarca è stato implementato un “piano d’azione”, che include requisiti più stringenti per la tracciabilità dei farmaci biologici e lo sviluppo di materiale informativo.
Per promuovere l’utilizzo di biosimilari, alcuni paesi, inclusi Germania, Ungheria, Italia, e Svezia, offrono incentivi agli operatori sanitari che redigono prescrizioni. Inoltre, contratti di compartecipazione agli utili possono consentire a professionisti sanitari e pazienti di beneficiare direttamente dai risparmi generati dall’uso di medicinali biosimilari.
Sebbene la sostituzione con un biosimilare non è praticata in Europa, ci sono alcune eccezioni come la Francia e la Polonia. In Francia la legislazione (introdotta ma non ancora implementata) consente la sostituzione a trattamento iniziato, a meno di veto da parte del prescrittore. In Polonia, non esistono norme specifiche contro la sostituzione che quindi viene normalmente praticata.
Negli Stati Uniti, il farmacista può sostituire un medicinale di riferimento con un biosimilare intercambiabile senza l’intervento del medico prescrittore. Il primo biosimilare intercambiabile di una sostanza attiva può beneficiare per un anno dell’esclusività sul mercato.
Le regole che governano la sostituzione di prodotti intercambiabili passano a livello nazionale dei singoli Stati. Generalmente, il medico prescrittore ha la discrezionalità di prevenire la sostituzione e il farmacista è obbligato a notificare la sostituzione al medico prescrittore. Nella maggior parte degli Stati, il paziente deve essere informato della sostituzione ma solo in alcuni è richiesto il consenso.
In Australia la sostituzione di alcuni farmaci biologici con biosimilari è consentita. Il farmacista può sostituire un medicinale biologico con un biosimilare, a meno che diversamente indicato sulla prescrizione medica. Inoltre, il paziente può decidere di acquistare il medicinale di riferimento, senza dover pagare contributi aggiuntivi.
Take home message
La competizione indotta dall’ingresso dei biosimilari nel mercato ha contribuito a una riduzione dei prezzi e a una maggiore sostenibilità del trattamento.
Solidi quadri di riferimento per la regolamentazione dei medicinali biosimilari hanno assicurato il raggiungimento di costi più bassi senza compromettere qualità, sicurezza ed efficacia.
Di per sé, la regolamentazione non garantisce l’accesso ai farmaci biosimilari. Per questo motivo, diversi paesi stanno adottando politiche locali volte a favorire l’utilizzo di farmaci biosimilari, promuovendo l’intercambiabilità, la sostituzione e la corretta informazione del paziente.
Articolo recensito
Regulation of biosimilar medicines and current perspectives on interchangeability and policy. Eur J Clin Pharmacol. 2019 Jan;75(1):1-11
Autori
O’Callaghan J, Barry SP, Bermingham M, Morris JM, Griffin BT.
PubMed link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30187103
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