L’epigenetica è in grado d’identificare le forme di mielodisplasia destinate a evolvere in leucemia mieloide acuta, consentendo una migliore gestione clinica dei pazienti e future terapie mirate. Lo confermano i risultati di uno studio realizzato da ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia, dell’Università Statale di Milano e dell’Irccs Humanitas, con il sostegno di Fondazione Airc.
I risultati, pubblicati su Blood, segnano un passo avanti nella cura delle mielodisplasie, tumori rari del midollo osseo che in alcuni pazienti possono evolvere in leucemia mieloide acuta, una delle forme più gravi di tumore ematologico.
A coordinare la ricerca Serena Ghisletti, ricercatrice del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dello IEO e docente di Biochimica all’Università Statale di Milano, con Matteo Giovanni Della Porta, responsabile Leucemie di Irccs Istituto Clinico Humanitas Research Hospital e docente presso Humanitas University.
I primi autori dell’articolo, invece, sono Veronica Vallelonga e Francesco Gandolfi, giovani ricercatori dello IEO che hanno lavorato principalmente su questo progetto per cinque anni.
Alterazioni epigenetiche e rischio di progressione
Grazie a metodi innovativi di trascrittomica ed epigenomica si è scoperto che specifiche alterazioni molecolari rilevabili nel DNA possono aiutare a predire l’evoluzione della mielodisplasia.
In particolare, queste alterazioni possono permettere d’individuare con maggiore precisione i pazienti che svilupperanno la leucemia mieloide acuta.
A tale scopo si sono studiate alcune alterazioni epigenetiche che si verificano prima che compaiano certi sintomi. Si tratta di cambiamenti nella struttura chimica delle proteine attorno alle quali è avvolto il nostro DNA e che regolano come e quando certi geni vengono attivati o inattivati.
Il problema principale per la cura delle mielodisplasie è proprio la valutazione del rischio di evoluzione della malattia in forme più gravi. Per quantificare tale rischio, gli ematologi classificano i pazienti in soggetti a basso rischio e ad alto rischio sulla base dell’analisi del midollo, da dove la malattia ha origine.
Purtroppo, però la classificazione attuale non riflette la complessità biologica della patologia, infatti in circa un terzo dei pazienti a basso rischio la mielodisplasia inspiegabilmente progredisce.
Il ruolo della proteina PU.1
«Abbiamo trovato il modo d’identificare i pazienti nascosti che, pur avendo caratteristiche di basso rischio, hanno alte probabilità di sviluppare leucemia mieloide acuta. Abbiamo scoperto che questo sottogruppo presenta alcune specifiche alterazioni nell’attivazione e nella regolazione dei geni.
In particolare, abbiamo evidenziato il ruolo della proteina PU.1, che coordina l’attività di molti geni e costituisce un legame fra risposta immunitaria e progressione della malattia. I risultati di esperimenti di laboratorio hanno confermato che PU.1 promuove la mielodisplasia. Quando la sua attività è bloccata, le cellule mielodisplastiche proliferano meno e allo stesso tempo si riduce l’attività dei geni che promuovono le reazioni immunitarie e infiammatorie. In sostanza, PU.1 è un marcatore della progressione della malattia e, insieme, una sua causa», spiega la prof.ssa Ghisletti.
Verso terapie mirate
«Identificare il sottogruppo nascosto di pazienti ad alto rischio è la base di partenza per migliorare la gestione clinica della malattia e trovare nuove terapie a bersaglio molecolare. In particolare, PU.1 è un bersaglio molto promettente, bloccare le sue funzioni potrebbe far inceppare il meccanismo che porta alla progressione della malattia.
L’integrazione delle informazioni epigenetiche negli attuali sistemi prognostici è un passo importante verso una medicina di precisione per la cura delle mielodisplasie. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per trasformare queste scoperte in terapie», conclude il prof. Della Porta.
Lo studio: Vallelonga V, Gandolfi F, Zampini M et al. PU.1-Activated Genomic Regions Define Low-risk MDS Subsets Characterized by Immune Dysregulation and Disease Progression. Blood, 2026 Jan 15:blood.2025030760. Doi: 10.1182/blood.2025030760 (link alla pubblicazione sarà disponibile dalle ore 18:00)
