È stato stimato che fino a due terzi dei casi di shock che impongono il ricorso alla terapia intensiva si associno alla sindrome vasoplegica e che sia quando sono determinati da shock settico sia quando avvengano a seguito di bypass cardiopolmonare abbiano esiti mortali nel 25-50% delle circostanze. La sindrome è caratterizzata da una comunanza di sintomi ed eterogeneità delle cause. Si distingue, peraltro, per la capacità di provocare estrema vasodilatazione e una caduta della pressione arteriosa media sotto i 65 mmHg, oltre che per un crollo delle resistenze vascolari al di sotto di 700 dyne al secondo/cm5.
La sindrome interessa fra il 5 e il 25% dei soggetti sottoposti a cardiochirurgia e il 9% di quelli che devono andare incontro a CPB (bypass cardiopolmonare). È prevalente nel 30-50% dei pazienti che per fragilità o comorbidità evidenziano particolari fattori predisponenti. Se in media la mortalità riconducibile a vasoplegia è del 5-15%, essa può aumentare fino a superare la soglia del 30% quando l’evento ha una durata di oltre 48 ore.
Dai metodi tradizionali alle nuove terapie
Di tutto questo è tornato ad argomentare in occasione del recente congresso nazionale Icare di Siaarti il prof. Luigi Tritapepe, docente di Anestesia e Rianimazione presso l’Università Sapienza di Roma e sempre nella Capitale è anche direttore dell’Unità Operativa Complessa di Anestesia e Rianimazione all’Ospedale San Camillo Forlanini.
«La sindrome vasoplegica è innescata da uno stato infiammatorio dato dall’attivazione di citochine che alterano la funzione endoteliale provocando una forte vasodilatazione. Inoltre, quando ci si trova a operare con interventi difficili su pazienti già di per sé fragili o sofferenti di altre patologie (il diabete, per esempio) con una pressione arteriosa depressa, può insorgere una vasoplegia refrattaria.
Il cuore, così, pur mantenendo una ripresa funzionale adeguata, non è in grado di garantire un’adeguata ossigenazione tissutale».
L’indicazione tipica è somministrare elevati dosaggi di noradrenalina, a pieno titolo un salvavita che le linee guida raccomandano per il trattamento degli shock, del settico in particolare, perché capace di ripristinare il tono arterioso e ristabilire la pressione arteriosa media e diastolica e che, tuttavia, non è privo di effetti collaterali a carico della circolazione addominale e del regolare ritmo cardiaco.
Le sostanze endogene raggruppate sotto la categoria delle catecolamine (dopamina, adrenalina, noradrenalina) e i loro omologhi di sintesi hanno trovato ampio spazio nelle strategie di risposta agli stati di shock e della vasoplegia e benché, «necessari alla sopravvivenza, sono dannosi in dosi eccessive». Lo hanno riportato studi risalenti ormai a dieci anni orsono e che Luigi Tritapepe ha menzionato nel corso della sua presentazione al congresso autunnale di Siaarti.
Alla luce dei side effect e della potenziale dannosità degli approcci tradizionali, il prof. Tritapepe ha indicato una nuova strada. «Abbiamo studiato e stiamo studiando una serie di terapie alternative che favoriscano l’utilizzo di altri farmaci, in vista della de-aminizzazione e de-catecolaminizzazione».
Ripristinare l’equilibrio
«I tempi di somministrazione e il dosaggio sono decisivi nell’uso delle catecolamine» e si ha vasoplegia refrattaria quando le quantità di noradrenalina basica superano gli 0,2-0,25 gamma per chilogrammo al minuto, secondo la relativa scala terapeutica.
Soppesato, quindi, il rapporto fra i benefici e i rischi di questo tipo di trattamento, tanto in sede congressuale quanto durante l’intervista, il docente ha suggerito la necessità di «spostarsi verso un approccio diverso» e ricorrere anche a molecole differenti.
«La vasopressina o argipressina e l’angiotensina II sono promettenti vasocostrittori di recente introduzione. La prima agisce sui recettori V1 e V2 inducendo la contrazione vascolare, in un caso, e nell’altro con effetti antidiuretici; e comporta la disattivazione dei canali K-ATP, al tempo stesso potenziando l’azione delle catecolamine sfruttandone tutti i vantaggi e limitandone, però, gli effetti collaterali».
Non viene così saturata la capacità recettoriale e si dà, invece, il via a una preziosa azione sinergica. Le ricerche alle quali il prof. Luigi Tritapepe ha fatto riferimento hanno data conferma «della sicurezza della vasopressina nel trattamento dello shock settico anche in combinazione con la noradrenalina, a dosaggi molto ridotti». Il dosaggio abituale della vasopressina è compreso fra 0,02 e 0,04 unità.
Come già si era avuta occasione di osservare su queste stesse pagine in passato, l’angiotensina II, prodotta dall’organismo, «opera come regolatore potente della pressione e del tono vasale. Influisce su svariati sistemi, fra i quali la liberazione di catecolamine e di vasopressina».
Un elevato livello di renina dettato dalla carenza di angiotensina è visto come «un trigger per l’uso dell’angiotensina II», che fra i suoi molteplici punti d’azione vanta «la regolazione dell’assorbimento del sodio e la produzione dell’aldosterone». In più, ha il vantaggio di riuscire ad accrescere il tono vascolare evitando la vasoplegia e aprendo la strada a un trattamento a 360 gradi.
Tre per uno
Non si tratta, a dire il vero, delle sole sostanze in grado di rendere l’approccio terapeutico più efficace e meno rischioso. È infatti da ricordare il ruolo giocato dal blu di metilene e dalla vitamina B12 o cobalamina.
Il metiltioninio cloruro porta all’innalzamento dei valori della pressione arteriosa media e della resistenza vascolare sistemica o SVR; la vitamina B12 è utilizzabile per contrastare la produzione di idrogeno solforato nelle condizioni di più estrema infiammazione. Ulteriori risorse vengono, infine, garantite almeno in parte dalla somministrazione di cortisonici.
«L’attività sinergica dei tre vasocostrittori dei quali si è argomentato, cioè di noradrenalina, arginina-vasopressina e angiotensina II, è da considerare la strategia prediletta in vista della minimizzazione degli effetti collaterali delle catecolamine. La triplice terapia coglie nel segno quando l’obiettivo è il ripristino dell’equilibrio in sistemi sbilanciati.
Usare tre farmaci in luogo di uno solo, in un’ottica di cooperazione fra loro, consente di accrescerne il potenziale agevolando pertanto il raggiungimento dei target prefissati».
Attorno a questa visione si sta creando un consenso significativo; la sua adozione su più vasta scala risulta, tuttavia, ancora frenata da alcuni elementi.
«Fra i ricercatori la convinzione su un ragionamento fisiopatologico di questo tipo è molta. Quel che manca sono, da un lato, più numerosi studi randomizzati e controllati e, dall’altro, le evidenze indispensabili per provare l’effettiva riduzione della mortalità e degli eventi avversi. Il grado di sicurezza raggiunto è da ritenersi soddisfacente e notevoli sono i dati positivi, da più punti di vista.
È stata stimata, per esempio, una diminuzione dei tempi di degenza in Terapia Intensiva e quindi della durata dei ricoveri, con tutto quello che ne consegue in termini di calo delle collateralità a essi correlate. Per l’economia sanitaria si tratta senza dubbio di una notizia da accogliere con il massimo favore». Non solo: la strada verso il futuro è già tracciata.
«Ci stiamo muovendo in direzione di una terapia protettiva basata sull’impiego di farmaci quanto mai vantaggiosi con la limitazione degli effetti collaterali. La proposta è quella di un mix di farmaci assunti a un dosaggio inferiore. Svariati trial sono già in corso, ma va detto che le molecole in questione sono piuttosto costose: a maggior ragione richiedono, perciò, di essere corroborate dalle evidenze. Una volta identificata la vasoplegia refrattaria, la ricerca è ora al lavoro per realizzare score e algoritmi utili a individuare la più adeguata tipologia di paziente e le condizioni adatte alla cura».
(Tratto dal numero di maggio 2026 di Farmacia Ospedaliera)
