Rimborsabile anche in Italia lorlatinib, inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione, indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non trattati in precedenza con un inibitore di ALK è rimborsato anche in Italia. Lo annuncia AIFA, con determina in Gazzetta Ufficiale (n.283/4 dicembre 2023).
Il sottogruppo: dati e implicazioni
I tumori NSCLC ALK+ sono stimati in 5-7% di casi sulla totalità di NSCLC. Interessano in prevalenza pazienti giovani, sotto i 50 anni, non fumatori e sono meno responsivi ai regimi chemioterapici standard. Ulteriore aggravante la probabilità, elevata, che correla il NSCLC ALK+ allo sviluppo di metastasi cerebrali al basale, con una incidenza anche fino al 40% dei casi e un rischio metastatico lungo il percorso di cura. Anche il sistema nervoso centrale in questa tipologia di tumori è un sito frequente di progressione della malattia.
Moderne tecniche di sequenziamento del DNA consentono oggi di individuare le alterazioni molecolari, potenzialmente responsabili dell’insorgenza o dell’evoluzione della patologia neoplastica e sfruttarle come importanti, potenziali, bersagli molecolari per terapie targeted a favore del miglioramento della qualità e l’aspettativa di vita, con aumento della sopravvivenza, rispetto alla chemioterapia tradizionale. Obiettivo cui sembra rispondere lorlatinib, secondo le evidenze emerse dallo studio CROWN.
L’azione di lorlatinib
La molecola è stata progettata per superare la barriera ematoencefalica con una attività mirata soprattutto in pazienti precedentemente trattati che hanno sviluppato mutazioni secondarie di resistenza. A questa prima indicazione se ne aggiunge una seconda: l’impiego in monoterapia in prima linea in pazienti adulti con NSCLC ALK+ non trattati in precedenza con un inibitore di ALK, o in II linea, o successive, in pazienti pretrattati con almeno un inibitore di ALK di II generazione.
L’indicazione in prima linea fa seguito ai risultati dello studio CROWN, internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, a due bracci paralleli, che ha confrontato lorlatinib in monoterapia verso crizotinib in monoterapia, in pazienti con NSCLC ALK+ avanzato non trattati in precedenza, dimostrando maggiore efficacia in termini di sopravvivenza libera da progressione e miglioramenti statisticamente significativi del tempo alla progressione di malattia intracranica. Consistente anche il tasso di risposta obiettiva sistemica e intracranica, in relazione alla durata della risposta stessa rispetto a pazienti non precedentemente trattati.
I risultati di CROWN
Tra maggio 2017 e febbraio 2019, sono stati sottoposti a screening per l’idoneità allo studio 425 pazienti, di questi 296 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere lorlatinib (n=149) o crizotinib (n=147). La durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 36,7 mesi (IQR 31,3-41,9) per lorlatinib e 29,3 mesi (10,0 8–35·0) per crizotinib, mentre la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni, sempre a favore della molecola testing, è stata del 64% (95% CI 55-71) e del 19% (12-27) nel gruppo crizotinib.
Si sono, infine, registrati eventi avversi di grado 3-4, prevalentemente identificati in livelli lipidici alterati in 113 (76%) dei 149 pazienti in terapia con lorlatinib e in 81 (57%) dei 142 pazienti in trattamento con crizotinib. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento in 11 (7%) pazienti nel gruppo lorlatinib e in 14 (10%) pazienti nel gruppo crizotinib.
Le opportunità terapeutiche
«Loritinib amplia le opzioni terapeutiche nei tumori NSCLC ALK+», precisa Filippo de Marinis, direttore Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Toracica e membro dello Steering Committee CROWN.
Lorlatinib evidenzia, infatti, una superiorità rispetto all’attuale gold standard che prevedeva un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%, e nell’82% dei pazienti con metastasi cerebrali una risposta intracranica completa nel 71% dei casi. La terapia mirata continua, quindi, a portare risultati significativi, dimostrando anche benefici a lungo termine mai riscontrati prima nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato».
