Uno studio internazionale coordinato dai ricercatori della Fondazione Tettamanti ha identificato un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta pediatrica associato a un andamento più grave della malattia.
Al centro della ricerca c’è il riarrangiamento del gene PAX5, alterazione finora considerata rilevante dagli esperti ma non ancora dimostrata in modo definitivo come indicatore di prognosi sfavorevole.
I risultati, appena pubblicati su Blood, aprono anche la strada a un possibile nuovo bersaglio terapeutico per bambini e adolescenti.
Che cos’è il gene PAX5
PAX5 svolge un ruolo chiave nello sviluppo dei linfociti B, le cellule del sangue coinvolte nella leucemia linfoblastica acuta. Funziona come un interruttore biologico che guida la corretta maturazione cellulare: quando viene alterato, può favorire la trasformazione tumorale.
Nello studio, i ricercatori hanno analizzato la leucemia pediatrica con PAX5 “riarrangiato”, cioè fuso in modo anomalo con un altro gene. Questo assetto genetico è risultato associato, già alla diagnosi, a caratteristiche cliniche di rischio più marcate, tra cui una conta più elevata di globuli bianchi.
Il ruolo della malattia minima residua
Il dato più importante riguarda l’andamento della malattia dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti che eliminano rapidamente la malattia minima residua (MRD), cioè le poche cellule leucemiche ancora rilevabili dopo le prime settimane di cura, la prognosi resta eccellente e sovrapponibile a quella degli altri bambini con leucemia linfoblastica acuta.
Diversa situazione per chi, al termine dell’induzione, presenta ancora tracce misurabili di MRD. In questi casi l’esito risulta significativamente peggiore rispetto a bambini con lo stesso livello di malattia residua ma senza riarrangiamento di PAX5.
Secondo gli autori, questo suggerisce che le strategie terapeutiche attuali non riescono ancora a colmare completamente lo svantaggio associato a questa alterazione.
Una possibile terapia mirata con gilteritinib
Lo studio ha individuato anche una potenziale vulnerabilità biologica. Le cellule leucemiche PAX5-r producono infatti in eccesso la proteina codificata dal gene FLT3, già noto in altre forme di leucemia per il suo ruolo nella crescita tumorale. Nei modelli preclinici sviluppati in laboratorio, queste cellule si sono dimostrate sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l’attività di FLT3.
Nicolò Peccatori, medico pediatra, dottorando presso il Centro Tettamanti e primo autore dell’articolo, spiega: «Le cellule leucemiche PAX5-r (cioè con il riarrangiamento del gene PAX5) producono in eccesso la proteina codificata dal gene FLT3, che ne sostiene la crescita.
Nei modelli preclinici sviluppati in laboratorio a partire dai campioni ottenuti dai pazienti, abbiamo osservato che queste cellule sono particolarmente sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l’attività di questa proteina e che è già utilizzato in clinica contro altri tipi di leucemie, sia da solo sia in combinazione con il desametasone, uno dei farmaci cardine della terapia della LLA».
Il commento dei ricercatori
Grazia Fazio, autrice senior dell’articolo e ricercatrice Project Leader al Centro di ricerca Tettamanti, aggiunge: “FLT3 è un gene già noto in altre forme di leucemia, dove la sua alterazione favorisce la crescita delle cellule tumorali.
Nella leucemia PAX5-r, pur non essendo mutato, risulta espresso in eccesso e ciò lo rende un potenziale bersaglio terapeutico. Da tempo ci stiamo occupando delle alterazioni del gene PAX5 sotto diversi aspetti.
Tra gli altri, stiamo approfondendo in laboratorio come i farmaci che bloccano FLT3 possano in futuro essere usati per curare in modo più mirato ed efficace i pazienti con PAX5-r, che oggi hanno poche alternative terapeutiche specifiche».
Uno studio su bambini e adolescenti
La ricerca ha analizzato i dati di 159 bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta PAX5-r trattati tra il 2001 e il 2024 in Italia, Germania e Austria. Le analisi prognostiche si sono concentrate su 96 pazienti arruolati nello studio AIEOP-BFM ALL 2017, confrontati con quasi 2.000 pazienti senza questa alterazione genetica.
Parallelamente, il gruppo ha studiato il profilo biologico della malattia e valutato in laboratorio l’efficacia di farmaci diretti contro FLT3 su campioni derivati dai pazienti, identificando una possibile strada per trattamenti più mirati.
Verso cure più personalizzate
Giovanni Cazzaniga, professore associato di Genetica Medica presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca, responsabile dell’Unità di Ricerca Genetica della Leucemia del Centro di Ricerca Tettamanti e direttore di Genetica Medica dell’Irccs San Gerardo dei Tintori, commenta: «Con i risultati di questo studio abbiamo dimostrato per la prima volta, su una casistica ampia e omogenea, l’andamento sfavorevole di questo sottogruppo.
Il dato più utile per la pratica clinica è che la prognosi negativa riguarda solo i pazienti che, dopo l’induzione, non hanno ancora eliminato completamente la malattia residua; un’informazione che potrà aiutare a individuare precocemente i bambini nei quali intensificare il trattamento.
Insieme al gruppo collaborativo internazionale “Ponte di Legno”, che si occupa dei sottogruppi rari di leucemia, stiamo già lavorando per estendere questa valutazione anche a pazienti trattati con protocolli diversi, per confermare la prognosi osservata e capire quali approcci terapeutici diano i risultati migliori».
Fondazione Tettamanti e collaborazioni
Lo studio è stato sostenuto da Fondazione Airc per la Ricerca sul Cancro e dal dottorato Dimet dell’Università di Milano-Bicocca. L’attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo Centro di ricerca è stata svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti.
La Fondazione Tettamanti, nata nel 1987, promuove la ricerca sulle leucemie pediatriche attraverso il Centro di ricerca Tettamanti, integrato con la Clinica pediatrica dell’Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza. Il Centro esegue indagini genetiche per i centri italiani Aiep su oltre 400 bambini e adolescenti l’anno con diagnosi di LLA e collabora con l’Università degli Studi di Milano-Bicocca.
