L’ambito oncologico è caratterizzato da un tasso di innovazione tecnologica e terapeutica costante, spinto da una rilevante necessità clinica insoddisfatta (unmet need). Il fattore tempo risulta determinante per la prognosi dei pazienti, rendendo centrale il tema dell’accesso precoce alle terapie.
Di questo si è discusso in occasione del webinar promosso dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica e dalla Società Italiana di Farmacologia, lo scorso 2 settembre, dedicato agli aspetti regolatori dei farmaci oncologici.
Nel corso del webinar, Dario Trapani, medico oncologo e ricercatore presso la Divisione Sviluppo Nuovi Farmaci per Terapie innovative dell’Istituto Europeo di Oncologia, è partito dalla fondamentale distinzione concettuale tra tre momenti: Autorizzazione all’Immissione in Commercio, rimborsabilità e canali di accesso.
A livello europeo, l’Aic stabilisce la sicurezza e l’efficacia della molecola tramite valutazione del Chmp e successiva approvazione della Commissione Europea mentre la rimborsabilità rappresenta la negoziazione economica sostenuta dal Ssn sulla base delle valutazioni di Aifa. Tra l’approvazione centralizzata e la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale si colloca la fascia C Non Negoziata (CNN), un intervallo temporale in cui il farmaco risulta autorizzato ma privo di copertura pubblica, determinando una barriera potenziale per i pazienti.
Un complesso puzzle normativo
Per garantire l’impiego di trattamenti non rimborsati, sia nella fase antecedente alla negoziazione sia in contesti off-label, l’ordinamento italiano ha stratificato nel tempo un vero e proprio puzzle normativo. Tale impianto poggia su diversi strumenti:
- legge 648/1996: consente l’erogazione a carico del Ssn di medicinali innovativi in commercio all’estero, trattamenti non ancora autorizzati o impieghi off-label consolidati, in assenza di alternative terapeutiche valide
- fondo Aifa 5%: riservato a richieste nominali per farmaci orfani o terapie per patologie rare e ad alto unmet need
- legge 94/1998: regola le prescrizioni off-label individuali sotto la diretta responsabilità del medico, con costi a carico del paziente o della struttura sanitaria
- uso compassionevole e programmi di accesso allargato: regolati dal Decreto Ministeriale 7 settembre 2017, prevedono la fornitura gratuita del farmaco sperimentale da parte dell’azienda farmaceutica.
Frammentazione degli accessi e iniquità dell’uso compassionevole
Inquadrando le criticità operative dei percorsi straordinari, Armando Genazzani, presidente Sif ha focalizzato l’attenzione sui problemi etici e strutturali generati dall’attuale frammentazione normativa. Se da un lato avere a disposizione molteplici strumenti regolatori può apparire come un vantaggio quando si necessita urgentemente di un farmaco non rimborsato, dall’altro questa sovrabbondanza di opzioni non coordinate si traduce in una forte criticità per il sistema.
Genazzani sottolinea in particolare il problema dell’iniquità intrinseco ai programmi di uso compassionevole: in questo scenario, la fornitura gratuita del farmaco è a totale discrezione delle aziende farmaceutiche, le quali scelgono unilateralmente quali centri attivare e, di conseguenza, quali pazienti trattare. Questa dinamica genera inevitabili disparità cliniche e territoriali.
Per superare queste barriere e garantire un vero diritto universale alla salute, risulta fondamentale adottare criteri più standardizzati, capaci di uniformare le possibilità di cura e garantire trasparenza nel momento in cui un clinico necessita di un farmaco non ancora rimborsato.
Disparità territoriali e la sfida dei Molecular Tumor Board
Come anticipato, le sovrapposizioni legislative generano inevitabili disomogeneità nella fruizione delle terapie sul territorio nazionale. Le decisioni affidate ai singoli Comitati Etici locali portano a disallineamenti prescrittivi per le medesime indicazioni off-label.
Uno studio promosso da Aiom nel 2025 su 11 richieste valutate da 7 ospedali evidenzi come una richiesta di accesso nominale o off-label riceva pareri discordanti a seconda del centro valutatore (con un allineamento riscontrato da Aiom su 2 sole richieste su 11), alimentando disuguaglianze geografiche.
Un’ulteriore criticità riguarda l’operatività dei Molecular Tumor Board. Sebbene la profilazione genomica avanzata permetta di individuare bersagli molecolari e potenziale actionability terapeutica, la traduzione pratica di queste raccomandazioni incontra ostacoli procedurali ed economici. L’esperienza dei principali istituti oncologici mostra che meno della metà dei pazienti per i quali viene identificata una terapia mirata off-label riesce ad accedervi tramite i canali regolatori esistenti, dovendo ricorrere prioritariamente all’inserimento in sperimentazioni cliniche tradizionali.
Ruolo e limiti della ricerca clinica indipendente
L’analisi condotta da Francesco Perrone dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli nonché presidente di Fondazione Aiom, sposta l’attenzione dalla pratica clinica al versante della sperimentazione.
L’ultimo rapporto Aifa sulla sperimentazione clinica dei medicinali in Italia documenta un progressivo sbilanciamento tra la sperimentazione industriale, orientata alla registrazione di nuove molecole, e la ricerca accademica no-profit.
Nel 2024, le sperimentazioni senza scopo di lucro hanno rappresentato meno del 15% del totale degli studi approvati, con una quota promossa direttamente da centri italiani pari a poco più del 6%.
Questo squilibrio priva il sistema sanitario di uno strumento fondamentale: la ricerca finalizzata all’ottimizzazione terapeutica. Se lo sviluppo industriale mira a dimostrare l’efficacia del farmaco al dosaggio massimo tollerato per la registrazione, la ricerca accademica avrebbe il compito di valutare la sostenibilità e la tollerabilità attraverso studi di de-escalation, ovvero di riduzione del dosaggio o della durata della terapia.
Esperienze condotte sugli inibitori dei checkpoint immunitari suggeriscono che schemi posologici ridotti potrebbero mantenere inalterata l’efficacia clinica, riducendo la tossicità per il paziente con benefici anche economici per il Ssn.
Gli ostacoli normativi del DM 30 novembre 2021
L’attuazione di studi volti all’ottimizzazione dei farmaci già rimborsati si scontra con il quadro normativo introdotto dal Decreto Ministeriale 30 novembre 2021, dedicato alla facilitazione della ricerca clinica no-profit.
L’articolo 2 del provvedimento disciplina la copertura delle spese per i medicinali dotati di Air impiegati in sperimentazioni non a scopo di lucro. I farmaci autorizzati che costituiscono lo standard of care nel braccio di controllo possono rimanere a carico del Ssn, ma qualsiasi modifica sperimentale all’indicazione registrata – inclusa la riduzione mirata del dosaggio o dei tempi di somministrazione – configura un utilizzo off-label.
In base al testo del decreto, qualora il farmaco diventi off-label, l’onere economico della sua erogazione all’interno dello studio non può rimanere a carico del Ssn, ma deve essere interamente sostenuto dal promotore della ricerca.
Questa disposizione impedisce di fatto alle strutture accademiche di condurre studi indipendenti volti a ridurre le dosi o a ottimizzare gli schemi terapeutici, dal momento che non dispongono delle risorse finanziarie per acquistare direttamente i farmaci, bloccando le iniziative orientate a migliorare la tollerabilità per i pazienti e la sostenibilità delle cure.
Verso una necessaria standardizzazione
In questo scenario, la necessità di garantire al contempo l’accesso precoce alle innovazioni e la sostenibilità del sistema sanitario richiede una visione d’insieme e un’azione coordinata. Risulta ormai indilazionabile un intervento di razionalizzazione del quadro normativo, capace di superare le frammentazioni territoriali e di attenuare le rigidità che oggi frenano la ricerca clinica indipendente.
Soltanto attraverso un dialogo strutturato tra istituzioni, oncologi, farmacologi e organi regolatori sarà possibile costruire un modello di governance equo e trasparente, in grado di trasformare il progresso scientifico in un beneficio clinico reale, sostenibile e accessibile a tutti i pazienti.
