La FDA ha approvato ivosidenib in combinazione con azacitidina per il trattamento di pazienti over 75 con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione IDH1 o in pazienti portatori di comorbidità, dunque non candidabili a chemioterapia di induzione intensiva.
La notizia arriva a seguito dei dati dello studio AGILE, da cui si evince un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi e della sopravvivenza globale.
L’opinione dell’esperto
Non solo di difficile cura, ma con poche opzioni di trattamento. Questo è il limite a oggi della Leucemia Mieloide Acuta, la forma di malattia oncoematologica più comune negli adulti, con circa 20.000 nuovi casi ogni anno negli Stati Uniti e 43.000 in Europa ogni anno (1,2,3,4). Di questi, la maggior parte non respondono a chemioterapia e elevate possibilità di recidive della malattia (3). La mutazione di IDH1 è presente in circa il 6-10% dei casi di LMA. Ivosidenib in combinazione con azacitidina rappresneta in questa categoria di pazienti una efficace possoibilità di cura.
«La leucemia mieloide acuta», spiega Adriano Venditti, responsabile del Working Party Leucemie Acute del GIMEMA – Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto, «può progredire rapidamente e ha spesso una prognosi sfavorevole, soprattutto nei pazienti anziani, con un significativo impatto sulla qualità della vita e un carico importante di preoccupazione sul paziente stesso e il contesto familiare.
L’approvazione da parte di FDA di ivosidenib in combinazione con azacitidina è un’opportunità terapeutica importante per pazienti affetti da LMA con mutazione di IDH1 non candidabili alla chemioterapia intensiva a causa dell’età o per la presenza di comorbidità, in grado di prolungare la sopravvivenza libera da eventi e quella globale».
Lo studio
I dati di efficacia si riferiscono al trial AGILE, uno studio clinico globale, di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto a placebo in combinazione con azacitidina, nella classe di pazienti identificati (affetti da LMA con mutazione di IDH1), non trattati in precedenza e con candidabili a chemio per le citate controindicazioni (età avanzata, comorbidità).
Lo studio poneva come endpoint primario l’EFS (Event Free Survival), definito come l’intervallo di tempo compreso tra la randomizzazione e il fallimento del trattamento, la recidiva dalla remissione o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
Il fallimento del trattamento è definito come mancato raggiungimento della remissione completa (complete remission, CR) entro la 24esima settimana.
Gli endpoints secondari includevano: tasso di remissione completa (complete remission, CR), definito come percentuale di partecipanti che raggiungono una CR; sopravvivenza globale (OS), definita come l’intervallo di tempo compreso tra la data della randomizzazione e la data del decesso per qualsiasi causa; tasso di CR + CR con recupero ematologico parziale (CR + CRh), definito come la percentuale di partecipanti che raggiungono una CR o CRh; tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), definito come il tasso di CR, CR con recupero ematologico incompleto (CRi) (inclusa CR con recupero piastrinico incompleto [CRp]); remissione parziale (partial remission, PR); stato libero da leucemia morfologica (morphologic leukemia-free state, MLFS).
I risultati dello studio AGILE hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS) (hazard ratio [HR] = 0,35 95% CI 0,17, 0,72), 2-sided p-value = 0,0038) e della sopravvivenza globale (OS) (HR = 0,44 [95% CI 0,27, 0,73]; 2-sided p = 0,0010).
Ivosidenib in associazione ad azacitidina, ha triplicato la sopravvivenza globale mediana (24 mesi) rispetto a placebo più azacitidina (7,9 mesi) come trattamento di prima linea per la LMA con mutazione di IDH1. I risultati dello studio AGILE sono stati presentati all’American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition del 2021 e recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) (5).
Profilo di sicurezza
La combinazione di ivosidenib e azacitidina ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente con i dati pubblicati in precedenza. Le reazioni avverse più comuni (>10%) nei pazienti con nuova diagnosi di LMA in terapia hanno incluso: nausea, vomito, artralgia, prolungamento del tratto QT, dispnea, insonnia, sindrome di differenziazione, ematoma, leucocitosi ed emicrania.
Le anomalie di laboratorio osservate (>10%) si associavano a variazioni nei valori di leucociti, piastrine, linfociti, neutrofili, glucosio, fosfato, aspartato aminotransferasi, magnesio, fosfatasi alcalina e potassio.
Indicazioni terapeutiche
Ivosidenib è approvato negli Stati Uniti anche come monoterapia per il trattamento negli adulti con LMA recidivata o refrattaria con mutazione di IDH1 e per gli adulti over 75 con LMA di nuova diagnosi con mutazione di IDH1 con comorbidità che precludono l’uso della chemioterapia intensiva di induzione.
Durante lo scorso anno, ivosidenib ha ottenuto approvazione nel trattamento di una neoplasia non ematologica, colangiocarcinoma con mutazione di IDH1 precedentemente trattato. Ivosidenib è attualmente approvato dal NMPA della Cina per il trattamento di pazienti adulti con LMA recidivata o refrattaria IDH1 mutata.
Fonti
- National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Accessed April 2022
- American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about.html. Accessed April 2022
- Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107
- FDA, Real-Time Oncology Review. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/real-time-oncology-review-pilot-program, Accessed April 2022
- Montesinos P, Recher C, Vives S et al. Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia N Engl J Med, 2022, 386(16):1519-1531. doi: 10.1056/NEJMoa2117344
Francesca Morelli