La terapia genica prevede più fasi. La prima è quella della mobilizzazione: i medici somministrano al paziente farmaci che spingono alcune staminali del midollo osseo a entrare nel flusso sanguigno affinché vengano catturate.
Una volta ottenute queste cellule native, causa di malattia, le si modifica in laboratorio per poi iniettarle nuovamente nel paziente.
Nella seconda fase del protocollo è quindi necessario irradiare oppure trattare con chemioterapici il midollo osseo perché si crei spazio per le nuove cellule.
Questa fase si chiama di condizionamento e rappresenta il limite, la barriera alla diffusione della terapia stessa, destinandola solo a pochi pazienti e per lo più affetti da malattie gravi.
L’uso di radioterapia e/o chemioterapia può infatti determinare danni a breve termine, come lesioni alle mucose o infezioni anche letali, e a lungo termine, come danni d’organo, tumori e sterilità.
Da anni i ricercatori cercano un modo per modificare il protocollo di applicazione della terapia cambiando questa fase, così da renderlo più sicuro e applicabile a una maggiore schiera di pazienti e malattie.
L’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica di Milano, in breve SR-Tiget, sembra aver raggiunto questo obiettivo: di recente ha pubblicato su Cell un protocollo, ancora sperimentale, di applicazione della terapia SR-Tiget in cui la prima fase della terapia stessa riesce a creare spazio sufficiente per l’insediamento delle staminali modificate.
Il passo successivo è produrre le condizioni perché vi sia una competizione tra staminali mutate e quelle nuove, modificate, per la colonizzazione del midollo osseo, competizione che deve essere vinta dalle cellule modificate.
Spiega Attya Omer Javed, prima autrice dello studio: «nel nostro lavoro abbiamo dimostrato come i farmaci impiegati per la mobilizzazione – se usati massimizzandone l’efficacia – possono da soli creare, in una finestra temporale ristretta, lo spazio sufficiente nel midollo osseo necessario all’attecchimento delle cellule staminali corrette senza l’impiego di regimi di chemio o radioterapia».
Per scendere più nel dettaglio, i farmaci che promuovono la mobilizzazione ledono alcune proteine di superficie utilizzate dalle staminali del sangue per ancorarsi al midollo. Queste, però, si riformano durante la fase di cultura delle cellule prelevate in laboratorio: le nuove cellule modificate, quindi, hanno le proteine di superficie di ancoraggio integre, quando entrano nel midollo.
L’infusione di staminali modificate deve avvenire entro una finestra temporale utile, perché altrimenti anche le cellule restate nel midollo possono ricostruire le proprie proteine ancora. Inoltre, i ricercatori hanno pensato di utilizzare la tecnologia a RNA messaggero per potenziare il vantaggio delle staminali modificate.
Spiega Luigi Naldini, che guida il gruppo di ricerca SR-Tiget: «abbiamo iniziato a testare l’utilizzo di RNA messaggero per promuovere l’espressione temporanea di un gene ancora prima dello sviluppo dei moderni vaccini a mRNA. Ora, forti degli straordinari risultati in termini di efficacia e sicurezza nei vaccini, possiamo sperare in una transizione più rapida in clinica».
Il protocollo è stato testato in un modello animale di immunodeficienza primaria, ottenendo una ricostruzione immunitaria funzionale, senza bisogno di applicare la fase di condizionamento. Per quanto riguarda la nostra specie, al momento ci sono test in vitro su cellule staminali umane che dimostrano la versatilità di applicazione nel contesto delle procedure di trasferimento genico con vettori lentivirali o di editing genetico con CRISPR, aprendo la strada a un prossimo sviluppo clinico.
«Se l’efficienza di scambio ottenuta dopo potenziamento transitorio delle cellule geneticamente corrette negli esperimenti appena descritti fosse replicata nell’uomo, potrebbe risultare efficace per il trattamento di numerose malattie genetiche, dalle immunodeficienze primarie ad anemie ereditarie e malattie da accumulo, e non solo, aprendo nuovi orizzonti di applicazione per le moderne tecniche di terapia genica e cellulare», conclude Naldini.
(Lo studio: Omer-Javed A, Pedrazzani G, Albano L, Ghaus S, Latroche C, Manzi M, Ferrari S, Fiumara M, Jacob A, Vavassori V, Nonis A, Canarutto D, Naldini L. Mobilization-based chemotherapy-free engraftment of gene-edited human hematopoietic stem cells. Cell. 2022 May 18:S0092-8674(22)00537-2. doi: 10.1016/j.cell.2022.04.039. Epub ahead of print. PMID: 35617958)
Stefania Somaré
