La chemioterapia può rendere alcune cellule della leucemia mieloide acuta più riconoscibili dal sistema immunitario. È quanto emerge dallo studio “Therapy Induced Senescence Promotes Immunogenicity in Acute Myeloid Leukemia through Reduced EZH2 Activity”, coordinato dall’Irccs Ospedale San Raffaele di Milano e pubblicato su Nature Communications. Lo studio ha analizzato il ruolo della senescenza cellulare indotta dal trattamento in campioni di pazienti con leucemia mieloide acuta.
La ricerca, guidata da Raffaella Di Micco, group leader dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e professoressa associata di Patologia presso la Scuola Universitaria Superiore IUSS di Pavia, è stata sostenuta anche da Fondazione AIRC.
La senescenza rende il tumore più visibile
La senescenza cellulare è una condizione in cui le cellule smettono di proliferare, ma restano vive e metabolicamente attive. Nei campioni studiati, quando le cellule leucemiche entrano in senescenza dopo la chemioterapia, aumentano sulla loro superficie le molecole HLA, una sorta di vetrina molecolare che espone frammenti di proteine e aiuta i linfociti T a riconoscere le cellule anomale.
In questo modo, le cellule tumorali diventano più riconoscibili dal sistema immunitario e possono attivare con maggiore efficacia i linfociti T CD4+ e CD8+, coinvolti nella risposta contro le cellule malate.
Una risposta diversa da paziente a paziente
I ricercatori hanno analizzato campioni di 21 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, esponendo in laboratorio le cellule leucemiche alla citarabina, un chemioterapico comunemente utilizzato nel trattamento della malattia. In 15 campioni è emersa una risposta definita senescence high, cioè ad alta senescenza; negli altri 6 la risposta era molto meno evidente e i campioni sono stati classificati come senescence low.
Nei campioni senescence high, la chemioterapia ha attivato programmi molecolari legati all’infiammazione e agli interferoni, aumentando l’espressione delle molecole HLA di classe I e II.
Negli esperimenti di co-coltura, le cellule leucemiche trattate hanno stimolato una maggiore proliferazione dei linfociti T rispetto ai campioni senescence low.
Il ruolo delle molecole HLA
Il ruolo delle HLA è stato confermato da ulteriori esperimenti: quando i ricercatori ne hanno bloccato la funzione, i linfociti T si sono attivati meno contro le cellule leucemiche. Questo indica che la maggiore visibilità delle cellule tumorali dipende proprio dalla capacità delle HLA di presentare antigeni al sistema immunitario.
«I nostri risultati indicano che la senescenza indotta dalla terapia non è semplicemente uno stato in cui la cellula leucemica smette di proliferare. In alcuni campioni modifica anche il dialogo tra tumore e sistema immunitario, aumentando la capacità delle cellule leucemiche di presentare antigeni e di essere riconosciute dai linfociti T», spiega Raffaella Di Micco. «È però importante sottolineare che non tutti i campioni rispondono in questo modo: comprendere l’origine di questa differenza è proprio uno degli aspetti più interessanti del lavoro».
Il freno epigenetico
Per spiegare perché alcune leucemie rispondano alla chemioterapia con un aumento della visibilità immunologica e altre no, il team ha studiato i meccanismi epigenetici, cioè quei sistemi che regolano l’attività dei geni senza modificare la sequenza del DNA. Tra questi è emerso il ruolo del complesso proteico PRC2, di cui EZH2 è una componente fondamentale.
«Nei campioni senescence low», spiega Simona Fusco, prima autrice dell’articolo, «abbiamo osservato una maggiore attività di questo sistema inibitorio prima del trattamento. Alcuni dei geni coinvolti nella risposta immunitaria risultavano così più frenati e quindi meno disponibili ad attivarsi. Ciò può contribuire a spiegare perché, dopo la chemioterapia, queste cellule aumentino meno l’espressione delle HLA e rimangano meno riconoscibili da parte del sistema immunitario».
Una possibile strategia futura
Per verificare se fosse possibile agire su questo freno, i ricercatori hanno trattato in laboratorio le cellule senescence low con tazemetostat, un farmaco già approvato per uso clinico e in grado di inibire selettivamente EZH2. Il trattamento ha aumentato l’espressione delle molecole HLA di classe I e II e ha reso le cellule più capaci di stimolare la proliferazione dei linfociti T.
Il risultato non indica ancora una nuova terapia disponibile per i pazienti, ma suggerisce una possibile direzione di ricerca: combinare in futuro chemioterapia, immunoterapie basate su cellule T ingegnerizzate e farmaci capaci di modulare i meccanismi epigenetici che regolano la riconoscibilità delle cellule leucemiche.
«Questi dati ci dicono soprattutto che la risposta alla chemioterapia può avere effetti immunologici diversa da paziente a paziente», aggiunge Di Micco. «Il prossimo passo sarà capire se la capacità delle cellule leucemiche di entrare in senescenza possa diventare anche un biomarcatore, utile a identificare i pazienti con una diversa risposta immunologica alla chemioterapia.
Allo stesso tempo vogliamo approfondire la possibilità di combinare la chemioterapia con immunoterapie a base di cellule T ingegnerizzate e/o farmaci capaci di agire sui meccanismi epigenetici che regolano la visibilità delle cellule leucemiche al sistema immunitario. Sono prospettive che richiedono ancora verifiche su gruppi più ampi di pazienti e studi preclinici e clinici dedicati prima di poter pensare a un’applicazione nella pratica clinica».
Leucemia mieloide acuta: perché è una sfida
La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue aggressivo e molto eterogeneo, caratterizzato dall’accumulo nel midollo osseo e nel sangue di cellule mieloidi immature, chiamate blasti.
Può insorgere a tutte le età, ma è più frequente nella popolazione anziana. In Italia si stimano circa 50 nuovi casi ogni milione di abitanti all’anno, mentre a livello globale le analisi basate sul Global Burden of Disease 2021 indicavano circa 145.000 nuovi casi nel 2021.
Nonostante i progressi nella classificazione molecolare e nelle terapie mirate, la chemioterapia resta un trattamento centrale per molti pazienti.
Una delle principali sfide riguarda le cellule leucemiche che sopravvivono alle cure e possono contribuire alla persistenza o alla ricomparsa della malattia. Comprendere come queste cellule cambiano dopo il trattamento e come interagiscono con il sistema immunitario è quindi fondamentale per sviluppare nuove strategie terapeutiche.
