I farmaci a base di GLP-1 sono diventati in pochi anni tra i più prescritti e discussi al mondo, sia per il diabete di tipo 2 sia per la perdita di peso. Da tempo è noto non sono ugualmente efficaci in tutte le persone, ma non era finora noto il perché.
Un gruppo di ricerca internazionale – coordinato tra gli altri dalla docente dell’Università di Parma Elisa Araldi con colleghi dell’Università di Oxford, del Politecnico Federale di Zurigo, dell’Università di Adelaide e dell’Università di Stanford – ha trovato risposta in uno studio pubblicato su Genome Medicine. Una variante in un singolo gene, chiamato PAM, può dimezzare l’efficacia di questi farmaci.
Ruolo del gene PAM
«Pensiamo al gene PAM come a un ufficio postale interno del corpo. Il suo compito – spiega Elisa Araldi, docente di Biochimica all’Università di Parma – è timbrare certi ormoni prima che possano essere consegnati e funzionare. Senza quel timbro, l’ormone arriva a destinazione ma non viene riconosciuto. Chi ha una variante difettosa di PAM ha un ufficio postale che funziona male e uno degli ormoni che ne soffrono di più è proprio il GLP-1».
Il gene PAM produce l’unico enzima del corpo umano capace di eseguire un processo chimico chiamato amidazione: una modifica finale che rende attivi molti ormoni, tra cui il GLP-1. Senza questa modifica, molti ormoni non funzionano correttamente.
Lo studio ha scoperto che due varianti genetiche nel gene PAM, chiamate p.S539W (presente in circa 1 persona su 50) e p.D563G (in circa 1 su 10), riducono notevolmente l’attività di questo enzima.
Queste varianti sono piccole sviste nel testo del DNA. Presenti fin dalla nascita, alterano il funzionamento dell’enzima PAM. Da sole non causano malattie, ma possono influenzare il modo in cui il corpo risponde a certi farmaci.
Orientare la scelta terapeutica
Se viene prescritto un farmaco agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) a una persona portatrice di queste varianti, si ottiene circa metà del beneficio rispetto a chi non le porta. Se confermati da ulteriori studi, questi risultati aprono la strada a un semplice test genetico da fare prima di prescrivere un GLP-1RA. Una persona portatrice delle varianti PAM potrebbe essere orientata fin da subito verso farmaci alternativi ugualmente efficaci.
Lo studio ha analizzato principalmente pazienti di origine europea. I risultati sono meno chiari per i farmaci più recenti e potenti come tirzepatide, che non erano inclusi nella metanalisi. Servono ulteriori verifiche su popolazioni più diverse e su questa nuova generazione di farmaci.
«La genetica può spiegare perché lo stesso farmaco funziona bene per alcune persone e quasi per niente per altre. Circa una persona su dieci con diabete di tipo 2 porta nel DNA una variante che dimezza l’efficacia dei farmaci GLP-1RA. Se avessimo un test per identificarle potremmo scegliere da subito la terapia giusta, risparmiando tempo, denaro e salute».
