Importanza dell’analisi del genotipo nella prevenzione di eventi avversi in pazienti affetti da cancro

Diverse evidenze sperimentali hanno da tempo dimostrato che la risposta di un paziente a un medicamento dipende da vari fattori tra i quali spiccano i polimorfismi genetici. Questi ultimi, infatti, possono influenzare il modo in cui il farmaco viene metabolizzato, trasportato o escreto dall’organismo modulando l’efficacia o la tossicità del farmaco stesso.

Poiché l’influenza dei polimorfismi sul metabolismo dei farmaci è stato universalmente riconosciuta dalla comunità scientifica, è stata istituita CPIC (Clinical Pharmacokinetic Implementation Consortium) con la finalità di fornire delle linee guida sui dosaggi farmacocinetici dei farmaci; attualmente CPIC raccoglie le linee guida per 36 farmaci.

A tal proposito è stato portato avanti il progetto PREDICT (Pharmacogenomic Resource for Enhanced Decision in Care and Treatment) che genotipizza in maniera prospettica i pazienti che potrebbero ricevere un medicamento farmacogenetico nei successivi 3 anni allo scopo di “personalizzare” al meglio la terapia.

Uno studio recente dimostra che in pazienti anziani ospedalizzati cui sono stati somministrati farmaci farmacogeneticamente attivi – di cui esistono raccomandazioni CPIC basati sulla presenza delle variazioni della linea germinale – alle dimissioni, avevano meno episodi di riospedalizzazione se la terapia domiciliare era “personalizzata” in base al loro genotipo.

Background

I pazienti affetti da cancro costituiscono un gruppo di soggetti che potrebbe beneficiare della genotipizzazione preventiva. La terapia oncologica, infatti, prevede la somministrazione di un gran numero di farmaci che potrebbe condurre a continue ospedalizzazioni che si traducono in maggiori costi e in un peggioramento della qualità di vita del paziente.

La possibilità di poter somministrare una terapia mirata e “personalizzata” in base alla propria linea germinale rappresenta una sfida di grande interesse clinico anche se al momento in letteratura non si evidenziano dati di particolare interesse.

Scopo

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare la prevalenza di pazienti con cancro avanzato che assumono farmaci farmacogeneticamente attivi e di valutare preventivamente gli eventi avversi cui potrebbero andare incontro.

Materiali e metodi

Disegno sperimentale e partecipanti: lo studio è di tipo retrospettivo e osservazionale. I partecipanti (193) sono stati inclusi se di età minima pari a 18 anni, affetti da cancro solido o ematologico, hanno fatto (o si sottoporranno) il test genetico, hanno avuto almeno una terapia precedente e possiedono un’aspettativa di vita più lunga di 3 mesi. I criteri di esclusione, invece, hanno considerato una malattia non controllata (aritmia cardiaca), gravidanza.

Valutazione dell’interazione farmaco-gene: le interazioni farmaco-gene (Drug-Gene Interactions, DGIs) sono state determinate grazie alla genotipizzazione e alla valutazione delle frequenze degli alleli minori mediante le informazioni pubblicate dalle linee guida CPIC. Le DGIs possono essere definite come la capacità del patrimonio genetico di un individuo di metabolizzare un farmaco.

Risultati

Dallo studio della popolazione è emerso che dei 193 pazienti analizzati per questo studio il 65% era in cura con un prodotto farmacogeneticamente attivo di cui il 38% con almeno 1 farmaco, il 24% con 2 farmaci e il 3% con 3 farmaci. I più comuni farmaci farmacogeneticamente attivi sono l’ondasentron (47%), la capecitabine (10%), la sertralina (7%), la simvastatina (5%) e la warfarina (5%).

Nel loro studio, gli scienziati hanno stimato che il 7.1 % dei pazienti andrà incontro a un evento correlato con DGI e pertanto essi potrebbero essere degli ottimi candidati per una “correzione” della terapia basata sul profilo genetico. In tal modo si presume di poter limitare gli eventi avversi e di migliorare la terapia chemioterapica. Gli studiosi sostengono che grazie al loro modello della genotipizzazione preventiva, sia possibile prevedere 101 eventi avversi tra 10000 individui, come nell’esempio dell’ondasentron.

Quest’ultimo è un farmaco ad azione antiemetica molto usato dopo chemioterapia: i soggetti aventi l’isoforma CYP2D6 sono considerati dei “metabolizzatori ultrarapidi” e quindi sono maggiormente soggetti ad eventi avversi quali il vomito. Aggiustando la dose di ondesarton in base alla consapevolezza di avere un paziente con l’isoforma CYP2D6 si possono prevenire 48 eventi di nausea e vomito migliorando la terapia dei pazienti stessi.

Take home message

Le malattie croniche, così come malattie gravi come il cancro, richiedono l’assunzione di diversi farmaci la cui interazione (Drug-Drug-Interactions, DDIs) o l’interazione con il patrimonio genetico dell’individuo (DGIs) possono condurre ad eventi avversi di molteplice gravità che possono peggiorare la qualità di vita o la salute del paziente stesso.

Molti episodi di riospedalizzazione, infatti, sono proprio dovuti a scorrette assunzioni di farmaci prescritti alla dimissione. Nichols e colleghi nel loro lavoro hanno analizzato il genotipo di alcuni pazienti affetti da cancro e dimostrato che la preventiva genotipizzazione dei soggetti ha permesso ai clinici di aggiustare la dose dei farmaci in esame “personalizzando” la terapia, permettendo di prevenire molti eventi avversi e limitando i costi e i disagi di una riospedalizzazione del paziente.

Articolo recensito
“Pharmacogenomic potential in advanced cancer patients” Am J Health-Syst Pharm. 2019: 76:415-23

Autori
Dan Nichols, Susanne Arnold, Heidi L. Weiss, Jianrong Wu, Eric B. Durbin, Rachel Miller, Jill Kolesar

Link all’articolo: https://academic.oup.com/ajhp/article-abstract/76/7/415/5382444?redirectedFrom=fulltext

Bibliografia

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