Si chiama hrBMP4 ed è una proteina ricombinante che agisce sulle cellule staminali del tumore.
Ogni anno vengono effettuate circa 40.000 nuove diagnosi per il glioblastoma multiforme, il più comune tumore al cervello e anche un tra i più aggressivi, associato a un’aspettativa di vita media di soli 14,5 mesi. Dopo quasi 40 anni di assenza di nuove scoperte, uno studio italiano, ideato e capitanato da Angelo Vescovi, mette in evidenza una possibile nuova molecola attiva: hrBMP4.
Si tratta di proteina morfogenetica ossea ricombinante umana 4 capace di colpire, almeno secondo i primi risultati dello studio di Fase 1, le cellule staminali carcinogeniche, la vera causa della continua crescita del tumore.
Obiettivo della molecola, indurre la maturazione e differenziazione di queste staminali, inibendone la riproduzione e, quindi, togliendo combustibile alla crescita tumorale. La terapia viene chiamata di “pro-differenziamento” e promette di rompere gli schemi classici dell’oncologia.
«Di fronte a una neoplasia che ha resistito allo sviluppo di nuovi farmaci efficaci per oltre 40 anni, abbiamo all’orizzonte la speranza di una nuova cura che esula dagli schemi», spiega Visconti, che è direttore scientifico dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo (FG) e professore associato presso il Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze della Bicocca.
Perché puntare su un pro-differenziamento?
Il cambio di strategia è d’uopo se si vuole contrastare questa forma tumorale, come spiega Francesco Di Meco, professore ordinario di Neurochirurgia presso l’Università degli Studi di Milano e direttore del Dipartimento di Neurochirurgia della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta: «nella lotta al glioblastoma, tutti i nostri sforzi basati sui classici modelli di trattamento come chemioterapia, radioterapia, terapie anti-angiogeniche e più recentemente immunoterapia, si sono finora infranti contro una realtà invariabilmente e rapidamente infausta.
Abbiamo allora cambiato strategia, vogliamo rieducare quella sottopopolazione di cellule tumorali verosimilmente responsabili della nascita e della progressione del tumore. La ricerca appena pubblicata dimostra che questa strategia è perseguibile in maniera sicura per i pazienti e con indizi di una reale efficacia terapeutica, che indagheremo ulteriormente».
Lo studio multicentrico di fase 1
La sperimentazione di cui stiamo parlando è durata oltre 3 anni e ha coinvolto 15 pazienti affetti da glioblastoma ricorrente, ai quali è stata somministrata la nuova proteina in una delle 5 dosi stabilite, che vanno da 0,5 mg a 18 mg, nell’arco di 4-6 giorni. La somministrazione segue uno schema di escalation di dose 3 + 3 e sfrutta una tecnica di lenta infusione cerebrale che porta l’ormone vicino al tumore.
I risultati mostrano una rispondenza del 20% alla terapia; in 2 pazienti il tumore è proprio sparito, mentre in un terzo, con risposta parziale, la sopravvivenza è arrivata a 27 mesi. Nei pazienti che non hanno risposto alla terapia, le nuove masse tumorali sono comparse nelle aree del cervello non irrorate dal farmaco, il che lascia sperare che comunque questo abbia modificato qualcosa.
Interessante osservare che i 3 pazienti che hanno risposto alla terapia sono quelli nei quali l’infusione di hrBMP4 ha raggiunto la maggior parte del cervello.
«Questa», spiega Visconti, «è un’ulteriore prova del fatto che la proteina hrBMP4, agendo come regolatore inibitorio delle cellule staminali neoplastiche, può essere in grado di bloccarne la crescita».
Inoltre, la molecola si è rivelata sicura e ben tollerata anche alle dosi maggiori. Non ci sono stati eventi avversi importanti. Allo studio, multicentrico, hanno partecipato la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, il team dell’Erasmus University Medical Center di Rotterdam, il Brainlab A.G. di Monaco di Baviera, il Tel Aviv Medical Center, la University Clinic Hamburg-Eppendorf e l’Amsterdam University Medical Center. Hanno fornito inoltre il proprio supporto anche le statunitensi “The Brain Tumor Funders’ Collaborative Initiative” e “James S. McDonnel Foundation”. I fondi per la realizzazione del lavoro sono giunti da StemGen Spa, biotech italiana nata all’interno dell’Università di Milano-Bicocca.
I prossimi passi
Si potrebbe pensare che una rispondenza del 20% sia bassa, ma occorre ricordare che i pazienti coinvolti erano già molto compromessi. Occorre continuare a indagare la proteina, per verificare come si comporta in altre sottopopolazioni di pazienti e altro ancora.
Il team sta cercando i fondi per allestire il prossimo studio, che sarà di fase II, nel quale coinvolgere «circa 250 pazienti sia con recidiva di glioblastoma multiforme sia di nuova diagnosi. Inoltre», conclude il prof. Visconti, «potremo disporre di sonde molto più efficienti, che permettono di infondere più farmaco e di veicolarlo con maggiore precisione sulla massa tumorale, coprendola fino al 90%, 3 volte l’attuale, per tempi fino a 10 volte più lunghi.
Pertanto, ci aspettiamo dati di efficacia ancora più consistenti». Il trial è in fase di progettazione a livello mondiale.
(Lo studio: Bos, E.M., Binda, E., Verploegh, I.S. et al. Local delivery of hrBMP4 as an anticancer therapy in patients with recurrent glioblastoma: a first-in-human phase 1 dose escalation trial. Mol Cancer 22, 129 (2023). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01835-6)
