L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e della European Hematology Association (EHA) 2024 da sempre rappresentano il repository dell’innovazione clinico-scientifica in ambito di oncologia per tumori solidi e oncoematologico.
Un assaggio di alcune delle più importanti novità emerse dai due congressi sono state presentate nel corso della 5a edizione di “Una storia d’innovazione in oncoematologia. Le grandi novità dei congressi internazionali”, tenutasi a Milano.
La ricerca in oncoematologia
Mieloma multiplo (MM), leucemia linfatica cronica (LLC), linfoma mantellare; macroglobulinemia di Waldenström. Sono alcuni dei tumori liquidi che oggi possono avvantaggiarsi di una medicina di precisione, che identifica cioè specifici target attorno cui sviluppare terapie mirate, quindi più efficaci ed efficienti, eventualmente estendibili ad altre patologie che presentano il medesimo bersaglio molecolare.
Con sensibili benefici: migliore profilazione, più sicurezza, riduzione degli effetti collaterali, potenziamento dell’efficacia terapeutica, grazie anche sinergiche combinazione di più molecole. All’EHA presentati i risultati interessanti nel trattamento di LLC e MM.
LLC
Desta sempre più attenzione ibrutinib, primo inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) disponibile per il trattamento di questa patologia. Due studi a lungo termine, RESONATE-2 con un follow-up a dieci anni, mostra benefici continui in termini di OS (Overall Survival) e PFS (Progression Free Survival) dall’utilizzo di ibrutinib in prima linea in monoterapia rispetto al trattamento con clorambucile (1), e un profilo di sicurezza mantenuto nel tempo.
Mentre i dati aggiornati dello studio CAPTIVATE, a un follow-up di oltre 5 anni, che hanno valutato l’inibitore della BTK in combinazione con venetoclax in pazienti con LLC con caratteristiche genomiche ad alto rischio, mostrando un significativo beneficio in termini di PFS.
Inoltre, il ritrattamento con ibrutinib ha fornito risposte promettenti nei pazienti recidivati, che necessitavano di una terapia successiva dopo il regime a durata fissa interamente orale (2).
“I risultati a lungo termine su ibrutinib presentati al congresso europeo di ematologia rappresentano un’ulteriore conferma dell’efficacia di questo inibitore della BTK nella LLC. I dati disponibili sono robusti”, spiega Anna Maria Frustaci, dirigente medico struttura complessa di ematologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, “e si basano non solo sul più lungo follow-up registrato per questa classe di molecole, ma anche sul numero molto elevato di pazienti trattati in studi clinici, e ancor di più, in pratica clinica.
A ciò, si aggiunga l’importante innovazione della terapia di combinazione di ibrutinib e venetoclax che mette insieme le due più importanti ed efficaci molecole per il trattamento della LLC e le meglio conosciute. Gli studi evidenziano l’effetto additivo e sinergico di queste due molecole: in termini clinici, un potenziamento dell’efficacia terapeutica.
Ci sono, infatti, aree della malattia che possono essere più difficilmente raggiungili dall’azione del farmaco, tra queste i linfonodi “protetti” dal microambiente cellulare: l’azione combinata di queste due molecole, in parte sopprime l’azione del microambiente, ovvero ibrutinib decompartimentalizza la malattia, cioè “butta fuori” dal linfonodo le cellule malate che vengono attaccate in maniera molto efficace da veneclax.
Inoltre, ibrutinib è in grado di sensibilizzare il tumore all’azione di venetoclax.
Ulteriore valore aggiunto tratta di un trattamento completamente orale, senza chemioterapia, che permette di non dover ricorrere a ricoveri o infusioni endovenose, migliorando la gestione della terapia sia per il paziente sia per il medico che per il caregiver”.
I risultati aggiornati su questa combinazione presentati ad EHA forniscono ulteriori informazioni, soprattutto per quei pazienti più ad alto rischio, che possono essere trattati anche con le due molecole a data fissa per un periodo di circa 15 mesi: i primi 3 con solo ibrutinib e per il periodo restante con l’aggiunta anche di venetoclax.
«La massa tumorale si riduce sensibilmente già con il solo utilizzo di ibrutinib come dimostrano i risultati di CAPTIVE e con esso anche il rischio tumorale permettendo al paziente di arrivare alla “seconda” terapia aggregata con venetoclax, con un rischio tumorale più basso. a un follow up a 5 anni, quindi dopo poco più di un anno di terapia e almeno 4 anni di periodo di trattamento. si osserva che i pazienti non vanno in progressione, non vengono ritrattati e una efficace risposta del trattamento a data fissa in pazienti ad alto rischio”.
La data fissa non sarà probabilmente per tutti: la scelta terapeutica va misurata e valutata anche sulla tipologia del paziente; si stima che sia più indicata a soggetti giovani, che hanno necessità di non doversi recare in continuità in ospedale e in pazienti con elevato livello di rischio che in caso di successivo trattamento non sviluppano resistenza ai farmaci, a fronte di pazienti anziani che possano meglio beneficiare di una terapia continuativa.
MM
Importanti opportunità arricchiscono l’armamentario terapeutico nel trattamento del MM: immunoterapie, dall’anticorpo monoclonale anti-CD38 ai bispecifici e alle CAR-T. Tutte con prove di efficacia dimostrate da studi di letteratura: lo studio MAIA di fase 3 che ha valutato l’efficacia del trattamento a base di daratumumab, primo anticorpo monoclonale anti-CD38, in combinazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd) in pazienti con MM di nuova diagnosi non eleggibili alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto di cellule staminali autologhe, ha mostrato dati significativi in termine di aumento della sopravvivenza.
Specificamente la median OS (sopravvivenza globale mediana) è stata di 7,5 anni, la più lunga registrata in pazienti non eleggibili al trapianto, con una riduzione del rischio di morte del 33% rispetto al solo trattamento con lenalidomide e desametasone (Rd). Ciò dimostra che l’inserimento del daratumumab nella combinazione base è fondamentale per la prima linea di trattamento di questi pazienti (3).
“La disponibilità di questi nuovi farmaci”, ha dichiarato Michele Cavo, professore ordinario di Ematologia, direttore, Istituto di Ematologia Seragnoli Alma Mater Studiorum – Università degli Studi di Bologna, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, “ha cambiato l’approccio terapeutico, rendendolo sempre più personalizzato sul paziente e permettendo di orientare la scelta terapeutica non solo sulla base dell’efficacia, ma anche della tollerabilità e della modalità di somministrazione”.
Sempre in ambito di MM, sono promettenti le attese legate alle terapie avanzate, quali anticorpi bispecifici e le CAR-T a base di ciltacabtagene-autoleucel (cilta-cel). Ad attestare i risultati di efficacia di talo approccio due studi: il primo, MajesTEC-1 con un follow-up mediano di due anni e mezzo, il periodo di osservazione più lungo ad oggi per un anticorpo bispecifico, mostra risposte durature e profonde in pazienti con MM recidivato e refrattario trattati con teclistamab, nticorpo bispecifico diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) presente sulle superficie delle cellule neoplastiche e l’antigene CD3 localizzato sulla superficie dei linfociti T, anche con una riduzione della frequenza di somministrazione del farmaco (4).
Il secondo, MonumenTAL-1 evidenzia che l’anticorpo bispecifico talquetamab, il primo ad avere come target il recettore GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) presente sulle cellule neoplastiche, si associa a una sopravvivenza del 57-67% a 24 mesi e a tassi moderati di infezione grave che si riducono nel tempo (5).
Infine, in relazione alle CAR-T, lo studio di fase 3 CARTITUDE-4, suggerisce che la terapia cellulare cilta-cel, che ha ricevuto recentemente indicazione dalla seconda linea di trattamento, migliora significativamente la PFS, rispetto alle terapie standard di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd), in pazienti con MM refrattario a lenalidomide dopo una linea di terapia precedente (LOT), compresi i pazienti con MM ad alto rischio funzionale (FHR), e con una riduzione del rischio di progressione della malattia del 73% rispetto al braccio non sperimentale (6).
Bibliografia
- Burger, J., et al. Final analysis of the RESONATE-2 study: up to 10 years of follow-up of first-line ibrutinib treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presented at 2024 European Hematology Association Hybrid Congress. Poster #P670
- Jacobs et al., Outcomes in High-risk Subgroups After Fixed-Duration Ibrutinib + Venetoclax for Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Up To 5.5 years of Follow-up in the Phase 2 CAPTIVATE Study. Poster presentation at 2024 European Hematology Association (EHA) Hybrid Congress; June 13–16, 2024. P675
- Facon T, et al. Final survival analysis of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: MAIA Study. 2024 European Hematology Association Hybrid Congress. Accessed June 1, 2024.
- Garfall, A., et al. Long-term follow-up from the phase 1/2 MajesTEC-1 trial of teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 2024 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology.
- Rasche L, et al. Long-term efficacy and safety results from the Phase 1/2 MonumenTAL-1 study of talquetamab, a GPRC5DxCD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Poster #P915. 2024 European Hematology Association Hybrid Congress. June 14, 2024.
- Costa L, et al. Ciltacabtagene autoleucel vs standard of care in patients with functional high-risk multiple myeloma: CARTITUDE-4 subgroup analysis. 2024 ASCO Annual Meeting – American Society of Clinical Oncology.
