La gestione della colangite biliare primitiva (PBC) sta vivendo una fase di profonda evoluzione scientifica. Partendo dalle nuove evidenze della letteratura e dalle riflessioni emerse all’ultimo congresso nazionale Sifo, l’attenzione si sposta oggi sulle nuove frontiere farmacologiche rappresentate dagli agonisti dei recettori PPAR.
Queste molecole offrono un approccio terapeutico innovativo che agisce direttamente su colestasi e infiammazione, rispondendo a un bisogno clinico critico per i pazienti non responder alle terapie di prima linea. In questo scenario, il farmacista ospedaliero si conferma figura centrale nel garantire appropriatezza dei percorsi di cura e integrazione dell’innovazione nella pratica clinica.
La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia rara epatica autoimmune a carattere progressivo che colpisce i piccoli dotti biliari intraepatici. La distruzione immuno-infiammatoria di queste strutture induce una colestasi cronica che, se non adeguatamente controllata, può evolvere in fibrosi avanzata, cirrosi, epatocarcinoma e insufficienza epatica, portando a trapianto di fegato e morte prematura.
Per decenni, il trattamento di elezione è stato l’acido ursodeossicolico (UDCA), che ha drasticamente migliorato la prognosi di molti soggetti. Tuttavia, la realtà clinica evidenzia una lacuna significativa: oltre il 40% dei pazienti manifesta una risposta biochimica subottimale o intolleranza all’UDCA, restando esposto a un elevato rischio di progressione verso il trapianto di fegato.
In passato, l’opzione terapeutica comunemente utilizzata come seconda linea in questo target di pazienti era rappresentata dall’acido obeticolico, ritirato però dal commercio in Unione Europea nel dicembre 2024. Il mondo scientifico ha quindi concentrato gli sforzi su meccanismi d’azione capaci di intervenire in modo più selettivo e profondo sulla fisiopatologia della malattia.
Proprio in questa direzione si è mosso il dibattito dell’ultimo congresso nazionale Sifo, ospitato a Genova nel mese di novembre, dove è emerso con forza come l’innovazione debba oggi passare per una comprensione molecolare sempre più raffinata, capace di coniugare efficacia biochimica e miglioramento della qualità di vita.
Meccanismo d’azione degli agonisti PPAR-delta
Tra i diversi target oggetto di studio nel panorama delle patologie metaboliche, i recettori attivati dai proliferatori dei peroxisomi (PPAR) rappresentano una famiglia di recettori nucleari coinvolti nella regolazione di numerosi processi metabolici.
I PPAR svolgono un ruolo centrale nella regolazione di numerosi processi metabolici, infiammatori e cellulari. Si tratta di recettori nucleari che modulano l’espressione di geni coinvolti nel metabolismo dei lipidi, nell’omeostasi del glucosio, nell’infiammazione e nella fibrosi. Esistono tre isoforme principali, PPAR α, PPAR γ, e PPAR δ, ognuna con funzioni specifiche e distribuzione tissutale distinta.
In particolare, l’isoforma δ (PPAR delta) è espressa in diversi tessuti, con livelli elevati nel tessuto muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo, ne cuore, nel rene e nel sistema nervoso centrale (1). In particolare, nei colangiociti, nelle cellule stellate e nelle cellule endoteliali sinusoidali del fegato, svolge un ruolo importante nel metabolismo epatico (2-3). L’attivazione di PPAR delta è infatti in grado di limitare a monte la sintesi e la tossicità degli acidi biliari, mentre promuove – a livello trascrizionale – azioni antinfiammatorie negli epatociti e nelle cellule immunitarie, riducendo così lo stress cronico che guida la reazione duttale e la senescenza precoce dei colangiociti (4-5).
Dalla biochimica alla clinica: importanza della normalizzazione dell’ALP
Uno dei principali marcatori di riferimento per questa classe farmacologica resta la fosfatasi alcalina (ALP): l’obiettivo terapeutico moderno, discusso ampiamente dagli epatologi, si è spostato dalla semplice riduzione verso la completa normalizzazione dei livelli di ALP
Come rimarcato dal dott. Mauro Viganò, dell’Unità di Epatologia e Trapiantologia dell’Asst Papa Giovanni XXIII di Bergamo, che ha approfondito in una specifica sessione dell’ultimo congresso Sifo le implicazioni clinico-terapeutiche dell’introduzione dei PPAR nella PBC, il raggiungimento di livelli biochimici normali è direttamente correlato a una maggiore sopravvivenza libera da trapianto.
L’innovazione non si ferma ai numeri di laboratorio. Un valore aggiunto di questi nuovi trattamenti è l’impatto sul prurito colestatico, un sintomo spesso ignorato seppur invalidante. Agendo sui mediatori neurochimici della percezione del prurito, l’effetto agonista sul PPAR delta restituisce al paziente una qualità di vita dignitosa, riducendo l’ansia e i disturbi del sonno correlati alla malattia.
Il ruolo strategico del farmacista ospedaliero
In un contesto di alta specializzazione, la figura del farmacista ospedaliero diventa una figura chiave, garante dell’appropriatezza prescrittiva e della sostenibilità economica. Nel corso della medesima sessione Sifo, la dott.ssa Martina Angelone, farmacista ospedaliera della Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma, ha evidenziato come il farmacista non sia un semplice dispensatore, ma un partner clinico all’interno del team multidisciplinare.
In particolare, questa figura interviene oggi in tre ambiti decisivi:
- accesso precoce e appropriatezza prescrittiva, supportando la selezione del paziente, la valutazione dei criteri di inclusione per il trattamento avanzato e l’ottimizzazione del percorso terapeutico in un’ottica di efficacia e sicurezza
- sperimentazione e gestione clinica: nell’ambito dei nuovi trial farmacologici, il farmacista contribuisce alla gestione delle richieste regolatorie, al monitoraggio delle terapie e all’efficientamento del trattamento in ambito ospedaliero
- supporto scientifico e normativo, svolgendo una funzione d’interfaccia tra clinica, regolatore e azienda sanitaria, contribuendo alla stesura di protocolli, alla definizione di procedure e all’educazione dei professionisti sanitari.
L’esperienza real world del Campus Bio-Medico
A conferma della solidità di questi meccanismi molecolari, l’esperienza presentata da Angelone su un gruppo di 14 pazienti trattati con agonisti PPAR presso il Campus Bio-Medico, ha mostrato risultati incoraggianti in un contesto di accesso precoce, evidenziando altresì la centralità dei real world data, in grado di mostrare come la sinergia tra clinica e farmacia permetta di gestire con successo anche i casi più complessi, dove la risposta alla terapia tradizionale è venuta meno.
Una nuova era per la PBC
Il passaggio da una gestione puramente conservativa a una terapia mirata di precisione segna l’inizio di una nuova era per i pazienti affetti da colangite biliare primitiva. La capacità degli agonisti del recettore PPAR di agire simultaneamente sulla colestasi e sull’infiammazione rappresenta una pietra miliare della farmacologia moderna.
Tuttavia, il successo di questa “rivoluzione” dipende dalla capacità del sistema di integrare le diverse competenze. La collaborazione tra clinici e farmacisti ospedalieri è il modello vincente per trasformare la ricerca scientifica in un beneficio tangibile. In questo scenario, il farmacista ospedaliero si conferma non solo custode del farmaco, ma sentinella dell’innovazione, capace di tradurre la complessità molecolare in percorsi di cura sicuri, efficaci e orientati al valore per il paziente e per la sostenibilità del sistema sanitario.
Bibliografia
- 1) Y.J. Choi, J.D. Johnson, J.J. Lee, et al. Seladelpar combined with complementary therapies improves fibrosis, inflammation, and liver injury in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 326 (2) (2024), pp. G120-G132
- 2) B. Gross, B. Staels PPAR agonists: multimodal drugs for the treatment of type-2 diabetes. Best. Pr. Res Clin. Endocrinol. Metab., 21 (4) (2007), pp. 687-710
- 3) T. Yamazaki, E.E. Cable, B. Schnabl Peroxisome proliferator-activated receptor delta and liver diseases. Hepatol. Commun., 9 (2) (2025), Article e0646
- 4) C. Di Giorgio, G. Urbani, S. Marchianò, et al. Liver GPBAR1 associates with immune dysfunction in primary sclerosing cholangitis and its activation attenuates cholestasis in Abcb4-/- Mice. Liver Int., 45 (2) (2025), Article e16235
Articolo realizzato con il contributo non condizionante di
