Già impiegate con successo nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta e del linfoma a grandi cellule B, le Car-T costituiscono una vera e propria rivoluzione terapeutica che potrebbe interessare, oltre ad altri tumori del sangue, come leucemia linfatica cronica, leucemia mieloide acuta, linfoma follicolare, linfoma mantellare, mieloma multiplo, anche le neoplasie solide.
Lo suggeriscono i dati, preliminari ma promettenti, di uno studio presentato al 36° congresso della Society for Immunotherapy of Cancer, tenutosi a Washington dal 10 al 14 novembre, e pubblicato sul Journal for Immunotherapy of cancer. La ricerca ha riguardato la UCarTmeso sviluppata da Cellectis, una terapia Car-T universale o allogenica anti-mesotelina.
Tumori aggressivi
Il trattamento è stato testato contro il cancro del pancreas e il mesotelioma, due tumori particolarmente aggressivi, con un elevato tasso di mortalità.
Secondo il report “I numeri del cancro in Italia 2021” dell’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom), per quanto riguarda il primo nel 2020 sono state stimate circa 14.300 nuove diagnosi e nel 2021 circa 12.900 decessi, con una sopravvivenza a cinque anni dell’11% negli uomini e del 12% nelle donne.
Per quanto concerne, invece, il secondo, nel 2020 sono state conteggiate circa 2 mila nuove diagnosi, con una sopravvivenza a cinque anni dell’11% negli uomini e del 14% nelle donne.
Il knock-out di tre geni
A comporre la nuova terapia sono un linfocita T proveniente da donatore e un Car (Chimeric antigen receptor). Il linfocita è stato modificato con la tecnica di editing genetico Talen (Transcription activator-like effector nucleases) ̶ una sorta di forbici molecolari che tagliano specifiche sequenze di Dna ̶ per distruggere tre geni: TRAC, CD52, TGFBR2.
L’eliminazione del primo limita il rischio di rigetto, mentre quella del secondo consente di impiegare alemtuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante Dna ricombinante che ha come bersaglio la glicoproteina CD52, nel regime di precondizionamento.
In pratica, l’assenza di entrambi è utile per preparare il sistema immunitario del ricevente ad accettare le Car-T.
La soppressione del terzo gene serve, invece, ad aggirare il TGF beta (Transforming growth factor, fattore trasformante dell’accrescimento), un fattore di crescita dell’ambiente tumorale, che può sopprimere la risposta immunitaria contro la malattia.
Il bersaglio è la mesotelina
Al linfocita si aggiunge poi il Car mirato alla mesotelina, una proteina sempre altamente espressa nel carcinoma del pancreas e nel mesotelioma.
Quest’ultima è anche sovraespressa in sottogruppi di altri tumori solidi, come carcinoma ovarico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma gastrico, carcinoma mammario triplo negativo, mentre è poco presente nelle cellule sane, il che rende il trattamento sicuro.
Risultati in vitro e in vivo
Gli studi riguardanti UCarTmeso hanno evidenziato un potente effetto antitumorale in vitro contro diverse linee cellulari che esprimono la mesotelina. Tale attività è stata anche confermata in esperimenti sui topi con tumore pancreatico o pleurico. È stato, inoltre, ipotizzato che la nuova terapia potrebbe funzionare, in combinazione con altri trattamenti, per molti tipi di cancro.
Paola Arosio
