Alla luce dei risultati dello studio di fase III SPR1NT, è stato confermato il beneficio tangibile di onasemnogene abeparvovec, prima ed unica terapia genica disponibile per l’atrofia muscolare spinale – SMA.
I dati, diffusi da Novartis, hanno dimostrato che i bambini con tre copie del gene di backup SMN2, trattati in modo pre-sintomatico, hanno raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e camminare.
Inoltre, un’analisi post-hoc degli studi clinici START, STR1VE-EU e STR1VE-US ha indicato che i bambini con SMA di tipo 1 hanno raggiunto o mantenuto misure importanti di funzionalità dei centri bulbari.
L’atrofia muscolare spinale – spinal muscular atrophy SMA – è una patologia neuromuscolare genetica rara che rappresenta una delle principali cause genetiche di morte infantile.
Le forme più gravi di SMA, causate dalla mancanza di un gene SMN1 funzionante, provocano una perdita rapida e irreversibile dei motoneuroni, con la conseguente compromissione di funzionalità muscolari, ivi incluse respirazione e deglutizione.
L’incidenza della SMA in Italia è di un caso ogni 10mila nati vivi.
La gravità della patologia varia a seconda del numero di copie del gene di backup SMN2.
La maggioranza dei pazienti – pari a oltre il 70% – con due copie del gene SMN2 sviluppa il tipo 1, la forma più comune, che rappresenta il 60% dei casi.
Questa forma, se non trattata porta entro i due anni di età, in oltre il 90% dei casi, alla morte o alla necessità di ventilazione permanente.
Oltre l’80% dei pazienti con tre copie di SMN2 sviluppa il tipo 2, che rappresenta il 30% dei casi.
Se non trattati, i pazienti con tipo 2 saranno costretti sulla sedia a rotelle, e più del 30% di loro morirà entro i 25 anni.
Dal momento che la perdita dei motoneuroni non può essere invertita, appare imperativo diagnosticare la SMA e iniziare il trattamento – ivi inclusa una terapia di supporto proattiva – il prima possibile.
I risultati di trattamento con onasemnogene abeparvovec
Onasemnogene abeparvovec è la prima e unica terapia genica per l’atrofia muscolare spinale e l’unico trattamento per la SMA – approvato in oltre 40 Paesi – concepito per affrontare direttamente la causa genetica della malattia, sostituendo la funzione del gene SMN1 mancante o non funzionante allo scopo di fermare la progressione della malattia – attraverso l’espressione prolungata della proteina SMN – con una singola somministrazione endovenosa.
A livello globale sono ormai oltre 1800 i pazienti trattati con onasemnogene abeparvovec nell’ambito di studi clinici, programmi di accesso gestito e in ambito sanitario. I risultati più recenti, diffusi da Novartis, ne hanno confermato l’efficacia, soprattutto in caso di trattamento precoce.
Lo studio di fase III SPR1NT ha dimostrato che i bambini con tre copie del gene di backup SMN2 che sono stati trattati in modo pre-sintomatico hanno raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e di camminare.
Inoltre, un’analisi descrittiva post-hoc degli studi clinici START, STR1VE-EU e STR1VE-US ha indicato che, dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec, i bambini con SMA di tipo 1 hanno raggiunto o mantenuto importanti traguardi della funzionalità dei centri bulbari, inclusa la capacità di parlare, deglutire, soddisfare i fabbisogni nutrizionali e mantenere la protezione delle vie aeree.
Questi dati sono parte di un set di informazioni sul trattamento presentati in occasione della Conferenza Clinica e Scientifica 2022 della Muscular Dystrophy Association (MDA).
Risultati finali dello studio clinico SPR1NT nella coorte di pazienti con 3 copie
SPR1NT è uno studio multicentrico di fase III, in aperto, a singolo braccio, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa una tantum di onasemnogene abeparvovec in pazienti pre-sintomatici di età inferiore o pari a 6 settimane con diagnosi genetica di SMA e due o tre copie del gene SMN2.
L’età media al dosaggio nella coorte con 3 copie era di 28,7 giorni. Sono stati trattati 14 pazienti con due copie del gene SMN2 e 15 con tre copie. La maggior parte dei pazienti (>80%) con tre copie del gene SMN2 sviluppa SMA di tipo 2, che rappresenta il 30% dei casi di SMA. Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 2 non camminano mai in modo indipendente senza ausilio esterno.
Tuttavia, i risultati finali dello studio nei 15 pazienti trattati con 3 copie hanno soddisfatto pienamente l’endpoint primario di stare in piedi senza assistenza per un periodo pari o superiore ai 3 secondi entro i 24 mesi di età; 14 hanno raggiunto questo traguardo all’interno della finestra di normale sviluppo dell’OMS.
Il 93% dei pazienti (14/15) hanno camminato in modo indipendente, 11 dei quali all’interno della finestra di normale sviluppo dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Tutti i pazienti (100%) sono stati liberi dal supporto nutrizionale e respiratorio per la durata dello studio.
Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso dopo la somministrazione, otto dei quali, pari al 53%, considerati correlati al trattamento.
Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. Tre pazienti hanno sperimentato eventi avversi gravi che si sono tuttavia risolti e che non erano correlati al trattamento.
L’importanza del trattamento precoce
«I risultati dello studio clinico SPR1NT hanno confermato ancora una volta il notevole impatto di onasemnogene abeparvovec sui bambini a rischio di SMA che vengono trattati prima della comparsa dei sintomi.
In netto contrasto con il decorso naturale della malattia, i bambini trattati preventivamente con onasemnogene abeparvovec rimangono in piedi e camminano, con pochi o nessun segno di malattia neuromuscolare. Molti di questi bambini raggiungono modelli di sviluppo motorio indistinguibili dai loro coetanei sani», ha affermato Kevin Strauss, direttore medico della Clinic for Special Children in Pennsylvania. «Questi dati dimostrano chiaramente il valore dello screening neonatale per la SMA, fondamentale per poter fornire ai bambini la diagnosi e il trattamento più precoci, al fine di garantire loro i migliori risultati possibili».
Le analisi post-hoc sulla funzione bulbare
Le analisi post-hoc hanno valutato in modo descrittivo i dati aggregati di uno studio di fase I (START) e di due studi di fase III (STR1VE-EU e STR1VE-US), al fine di valutare i componenti della funzione bulbare nei bambini con SMA sintomatica di tipo 1 dopo a seguito dell’infusione con onasemnogene abeparvovec.
La funzione bulbare è stata definita come l’integrità, all’interno dei nervi cranici, che consente a un individuo di parlare essendo compreso da un ascoltatore sconosciuto, deglutire cibo e liquidi e soddisfare i propri bisogni nutrizionali mantenendo al contempo la protezione delle vie aeree.
Lo studio ha valutato retrospettivamente la percentuale di pazienti che hanno soddisfatto ciascun endpoint e tutti e tre gli endpoint in punti temporali predeterminati o alla fine dello studio (24 mesi di età in START e 18 mesi di età in STR1VE-EU e STR1VE-US).
Complessivamente, al momento del trattamento, sono stati analizzati 65 pazienti di età inferiore ai 6 mesi.
Tutti quanti sono stati analizzati per la deglutizione, mentre la comunicazione è stata valutata solo per i pazienti di famiglie madrelingua inglese. Il 95% (19/20) ha soddisfatto l’endpoint di comunicazione.
Il 92% (60/65) ha avuto almeno un’occorrenza di un test di deglutizione normale. Il 92% (60/65) non ha segnalato alcun evento indicante l’impossibilità di mantenere la protezione delle vie aeree.
Complessivamente, l’80% (16/20) ha soddisfatto l’endpoint composito della capacità di parlare, di deglutire normalmente e di mantenere la protezione delle vie aeree.
«L’effetto della SMA di tipo 1 sulla funzione bulbare porta spesso a complicazioni debilitanti, come un aumento del rischio di aspirazione, nonché a conseguenze sociali dovute al deterioramento dello sviluppo del linguaggio. Questi dati post-hoc suggeriscono che onasemnogene abeparvovec possa avere un impatto significativo sul benessere di un bambino», ha affermato Shephard Mpofu, Chief Medical Officer, Novartis Gene Therapies.
«Dati supplementari presentati alla conferenza della MDA continuano a rafforzare il beneficio terapeutico coerente, importante e clinicamente significativo di onasemnogene abeparvovec nell’impostazione real world, anche in pazienti che esulano dalla nostra attuale esperienza di sperimentazione clinica».
Elena D’Alessandri
