Le terapie CAR-T si sono dimostrate, negli anni, molto efficaci per curare tumori ematologici che non rispondono ad altre linee di trattamento, ma hanno dato sin qui pochi risultati sui tumori solidi, che rappresentano però il 90% di tutte le forme tumorali.
Una delle ragioni di questa scarsa efficacia risiede della difficoltà delle cellule immunitarie ingegnerizzate di infiltrarsi nella massa tumorale e mantenere le proprie caratteristiche una volta nel microambiente tumorale.
Spiega meglio la dott.ssa Teresa Manzo, responsabile del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano: «con le nostre ricerche abbiamo dimostrato che una delle cause di questa scarsa efficacia è l’alterazione del metabolismo lipidico: specifici lipidi danneggiano le cellule T CD8, diminuendo la loro capacità di attivarsi contro il tumore.
Abbiamo allora pensato che questa relazione, fra lipidi e linfociti, potesse avere una valenza positiva, oltre che negativa: se ci sono tipi di lipidi cattivi che riducono la funzione antitumore, ce ne possono essere altri buoni che la potenziano.
Nel corso dello studio abbiamo in effetti identificato un lipide buono, l’acido linoleico, e abbiamo dimostrato, prima in cellule in coltura e poi nel modello animale, la sua capacità di regolare le funzioni antitumore delle cellule T CD8.
Questa scoperta potrebbe avere un riflesso immediato per le terapie CAR-T: le cellule T CD8 possono essere riprogrammate con acido linoleico durante l’ingegnerizzazione, prima di essere reinfuse nel paziente.
Se i risultati saranno validati in successivi studi clinici, i linfociti così ingegnerizzati potranno diventare potentissimi farmaci in grado di infiltrare le cellule cancerose e distruggerle, senza perdere la loro energia, fino a che la missione è compiuta.
Il nostro studio dimostra quindi che l’acido linoleico può essere usato come interruttore molecolare per potenziare l’azione anticancro dei linfociti T ingegnerizzati e mantenere tale azione persistente nel tempo, tramite il potenziamento della loro fitness metabolica.
Abbiamo così ottenuto una nuova strategia di cura cellulare, più efficace e applicabile a diverse forme di cancro. Una grande speranza per le forme di malattia oggi senza opzioni di cura».
Lo studio al quale si riferisce la dottoressa Manzo è pubblicato su “Cell Metabolism” e presenta una tecnica non solo apparentemente efficace, ma anche economicamente sostenibile. Inoltre, dal momento che l’acido linoleico è sicuro per l’uomo, è possibile inserirlo subito nei protocolli di produzione delle CAR-T.
C’è, infine, un ultimo vantaggio: questi lipidi favoriscono la proliferazione delle cellule ingegnerizzate, velocizzandone il processo produttivo. Per tutte queste ragioni, il metodo è già stato protetto da brevetto: l’Istituto Europeo di Oncologia è quindi alla ricerca di partnership e collaborazioni per sperimentarne l’efficacia in clinica, su tumori solidi.
(Lo studio: Nava Lauson CB, Tiberti S, Corsetto PA, Conte F, Tyagi P, Machwirth M, Ebert S, Loffreda A, Scheller L, Sheta D, Mokhtari Z, Peters T, Raman AT, Greco F, Rizzo AM, Beilhack A, Signore G, Tumino N, Vacca P, McDonnell LA, Raimondi A, Greenberg PD, Huppa JB, Cardaci S, Caruana I, Rodighiero S, Nezi L, Manzo T. Linoleic acid potentiates CD8+ T cell metabolic fitness and antitumor immunity. Cell Metab. 2023 Mar 6:S1550-4131(23)00049-9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.02.013. Epub ahead of print. PMID: 36898381)
