Un nuovo studio coordinato dall’Università degli Studi di Milano, in collaborazione con l’Università di Genova e con il sostegno di Fondazione AriSLA, conferma il ruolo del recettore GPR17 e degli oligodendrociti nella sclerosi laterale amiotrofica. Pubblicata su Pharmacological Research, la ricerca ha rilevato in persone con SLA alterazioni di GPR17 già osservate nel modello murino della malattia.
Il recettore favorisce la maturazione degli oligodendrociti, le cellule che producono la mielina, il rivestimento protettivo dei neuroni: se rimane troppo a lungo negli oligodendrociti immaturi, ne blocca la maturazione e compromette la guaina mielinica.
Nella SLA, all’accumulo di queste cellule immature si accompagna la progressiva degenerazione dei motoneuroni.
«Il nostro punto di partenza è stato osservare che, nei modelli sperimentali di SLA, gli oligodendrociti sono bloccati a uno stato immaturo caratterizzato da un’eccessiva presenza di GPR17», spiega Marta Fumagalli dell’Università degli Studi di Milano. «In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con SLA. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto a uno specifico modello sperimentale».
Migliorano mielina e funzioni motorie nelle femmine
Nel modello murino di una forma familiare di SLA legata alla mutazione del gene SOD1, i ricercatori hanno testato galinex, molecola capace di legarsi in modo specifico a GPR17, somministrandola nella fase precoce ma già sintomatica. Il trattamento ha prolungato la sopravvivenza, ritardato la perdita di peso e migliorato diversi parametri motori.
Nel midollo spinale, i benefici sono risultati associati a una maggiore maturazione degli oligodendrociti, a una migliore integrità della mielina, alla conservazione dei motoneuroni e a una minore reattività infiammatoria di microglia e astrociti.
Gli effetti positivi sono emersi negli esemplari femmina, non nei maschi.
«I risultati ottenuti con galinex rappresentano una prova dell’efficacia di una strategia farmacologica centrata sugli oligodendrociti», commenta Stefano Raffaele, ricercatore dell’Università Statale di Milano e primo autore dello studio.
«Il trattamento non si limita a modificare un singolo indicatore molecolare, ma si associa a più effetti convergenti sulla mielina, sulla sopravvivenza dei motoneuroni e sulle funzioni motorie.
Si tratta di uno studio preclinico: saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine».
Le differenze tra i sessi diventano centrali
La diversa risposta al trattamento indica che lo sviluppo di nuove terapie dovrà considerare fin dalle prime fasi le caratteristiche biologiche individuali.
Tiziana Bonifacino, dell’Università degli Studi di Genova e partner scientifico, sottolinea: «La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro. Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella SLA potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo.
Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi».
Lo studio prosegue una linea di ricerca avviata circa vent’anni fa nel laboratorio di Maria Pia Abbracchio, che nel 2006 contribuì alla deorfanizzazione di GPR17.
«Questo studio chiude idealmente un cerchio iniziato vent’anni fa, quando GPR17 era ancora un recettore orfano, del quale non si conoscevano né ligandi né funzione», osserva Abbracchio. «Da allora, grazie al lavoro di più generazioni di ricercatrici e ricercatori e a una rete di collaborazioni nazionali e internazionali, abbiamo progressivamente chiarito il ruolo di GPR17 nella maturazione degli oligodendrociti e nella risposta del cervello e del midollo spinale al danno.
Rassicura vedere che le alterazioni di GPR17 sono presenti anche nell’uomo, e che un composto di sintesi che si lega specificatamente al recettore mostra effetti benefici in vivo in un modello affidabile della malattia, migliorandone la prognosi».
Prossimi passi e sostegno di Fondazione AriSLA
Il risultato nasce dalla collaborazione tra l’Università degli Studi di Milano, l’Università di Genova, l’Università di Pisa e la University of Southern Denmark, con analisi su tessuti umani post mortem. Il prossimo obiettivo è consolidare le evidenze in modelli sperimentali umani in vitro e sviluppare composti capaci di modulare GPR17, valutandolo anche come possibile biomarcatore.
Fondazione AriSLA sostiene questa ricerca dal 2016 e, con il progetto DORALS finanziato nel 2025 con 230.000 euro per 36 mesi, ne accompagna gli sviluppi.
«Siamo davvero orgogliosi di vedere che questi anni di ricerca e la stretta collaborazione tra ricercatori di base e clinici abbiano permesso di raggiungere risultati scientifici così rilevanti. Questi dati stanno arricchendo in modo cruciale la comprensione della malattia, in particolare sul ruolo degli oligodendrociti, ma anche dal punto di vista della medicina di genere.
Comprendere gli elementi biologici che distinguono un paziente uomo da un paziente donna si sta rivelando, infatti, sempre più di fondamentale importanza. Per questo, ringraziamo il lavoro instancabile di tutti i gruppi di ricerca coinvolti per il loro notevole contributo scientifico. Da parte nostra continueremo a seguirli con attenzione», afferma Anna Ambrosini, responsabile scientifica di AriSLA.
Lo studio: Raffaele S. et al., “Selective targeting of the oligodendroglial GPR17 receptor improves myelin integrity and motor function in female SOD1G93A mice”, Pharmacological Research (2026), https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108424
