Miglioramento dei sintomi depressivi, mantenuti nel tempo. È questo uno dei risultati più significativi emersi dallo studio di Fase 3, il Skylark, che ha indagato efficacia ed esiti della molecola sperimentale zuranolone nel trattamento di donne con depressione post partum (DPP).
Si tratta di uno studio randomizzato di Fase 3, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha analizzato efficacia e la sicurezza di zuranolone 50 mg nelle donne adulte con DPP grave rispetto al gruppo placebo. Allo scopo, sono state arruolate 200 pazienti, di cui il 22% circa nere o afroamericane e il 38% ispaniche o latinoamericane, candidate a ricevere, a random, la terapia o un placebo, in entrambi i casi somministrati in un’unica dose serale per 14 giorni, con un follow up di quattro settimane.
L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale, al giorno 15, nel punteggio totale della Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17).
Le evidenze confermerebbero il raggiungimento degli endpoint primari e secondari: ovvero un miglioramento significativo, statistico e clinico, in donne in terapia in termine di sintomi depressivi al giorno 15, come da endpoint primario, rispetto al placebo (n=97), nello specifico la variazione media (SE) dei minimi quadrati (LS) rispetto al basale nel punteggio totale HAMD-17 al giorno 15 per le donne trattate con zuranolone 50 mg era -15,6 (0,82) rispetto a -11,6 (0,82) per le donne che avevano ricevuto il placebo (differenza media LS -4,0 punti; p=0,0007).
Anche gli endpoint secondari fondamentali, quali un miglioramento rapido e statisticamente significativo dei sintomi depressivi già al giorno 3 per le partecipanti in terapia rispetto al gruppo placebo, sono stati raggiunti con mantenimento dei risultati a tutte le scadenze temporali fino al giorno 45, misurato mediante variazione rispetto al basale del punteggio totale HAMD-17.
Infine, si sarebbe osservata nell’endpoint secondario fondamentale di variazione rispetto al basale nella scala Clinical Global Impression Severity (CGI-S), relativa alla gravità della malattia al tempo della valutazione, al giorno 15 un miglioramento sensibile nel gruppo delle pazienti in trattamento in rapporto al placebo (zuranolone -2,2 vs. placebo -1,6, p= 0,0052).
Il profilo di sicurezza
La molecola è stata generalmente ben tollerata, dimostrando un profilo di sicurezza coerente con i risultati raccolti nel corso di sviluppo clinico.
Gli eventi avversi (TEAE), laddove manifestati nel post trattamento, sono stati in entrambi i gruppi di entità da lieve a moderata e i più comuni (>5% nel gruppo trattato con zuranolone 50 mg) potevano includere sonnolenza, vertigini, sedazione, mal di testa, diarrea, nausea, infezioni del tratto urinario e Covid-19.
Non si sono, invece, rilevati sintomi di astinenza o di aumento dell’ideazione o del comportamento suicida, valutate rispettivamente in base alla Physician Withdrawal Checklist da 20 voci e alla Columbia Suicide Severity Rating Scale.
La molecola
Zuranolone è un farmaco orale sperimentale, in fase di sviluppo per il trattamento di Disturbo Depressivo Maggiore (DDM) e DPP, che prevede una somministrazione/die per 2 settimane. Si tratta di un modulatore allosterico positivo (PAM) del recettore GABA-A, uno steroide neuroattivo (NAS) orale in fase di sperimentazione.
Il sistema GABA è la principale via di segnalazione inibitoria del cervello e del sistema nervoso centrale e contribuisce alla regolazione delle funzioni cerebrali. Zuranolone è stato valutato in precedenza in altre sperimentazioni cliniche, quali LANDSCAPE e NEST che riferiscono a molteplici studi condotti su migliaia di persone con somministrazione della molecola a diversi dosaggi, endpoint clinici e paradigmi di trattamento differenziati.
Nello specifico, Landscape ha riguardato cinque studi – MDD-201B, Mountain, Shoreline, Waterfall e Coral – condotti su pazienti con DDM, il Nest due studi controllati – Robin e Skylark – verso placebo di zuranolone in soggetti con DPP. È stato inoltre completato uno studio di Fase 2 su zuranolone che ha coinvolto persone con DDM in Giappone.
La DPP
È una delle complicanze più comuni durante e nel post gravidanza (1) caratterizzata da sintomi che possono includere umore depresso, perdita di interesse per le attività quotidiane e per il neonato, cambiamenti nel sonno e nell’appetito, calo delle energie, senso di colpa o di impotenza, difficoltà di concentrazione e, in alcuni casi, pensieri di suicidio (2).
Si stima, dato americano, che colpisca ogni anno 500 mila donne, all’incirca 1 puerpera su otto.
Per l’Italia non si hanno dati epidemiologici aggiornati, ma secondo quanto riporta Fondazione Onda (Osservatorio Nazionale sulla Salute delle Donna e di genere) oltre 90.000 donne soffrirebbero di disturbi depressivi e di ansia nel periodo perinatale (gravidanza, puerperio e i dodici mesi successivi al parto), di cui 16% nel periodo della maternità, dal 10-16 al 14-23% in gravidanza e dal 10-15 al 20-40% nel post partum.
Fonti bibliografiche
- “ACOG Committee Opinion No. 757: Screening for Perinatal Depression”, Obstetrics and gynecology vol. 132,5 (2018): e208-e212. doi:10.1097/AOG.0000000000002927
- American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.), https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596
Francesca Morelli
