In uno studio guidato dal prof. Abraham Fainsod e dal suo studente M.D./Ph.D. Tamir Edri della Facoltà di Medicina dell’Università Ebraica, insieme al prof. José António Belo della Nova Medical School in Portogallo e pubblicato su Pnas, si è scoperto che l’acido folico sembra dipendere dall’enzima ALDH1L1, che aiuta l’embrione in via di sviluppo a produrre acido retinoico, un segnale derivato dalla vitamina A necessario per la corretta formazione del sistema nervoso.
L’acido folico (vitamina B9) può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale. Si tratta si difetti congeniti che si verificano quando la struttura precoce destinata a diventare cervello e midollo spinale non si chiude correttamente. Fino a oggi, però, era molto meno chiaro in che modo l’acido folico agisse.
Prima che un embrione presenti un cervello o un midollo spinale riconoscibili, un foglio di cellule chiamato placca neurale inizia a ripiegarsi verso l’alto. I suoi margini devono incontrarsi e chiudersi, come una sorta di cerniera, per formare il tubo neurale. Se questo processo non avviene correttamente, possono derivare difetti del tubo neurale.
È noto da tempo che l’acido folico può contribuire a prevenire molti di questi difetti. Tuttavia, sembra fare più che fornire semplicemente nutrienti.
La nuova ricerca suggerisce che l’acido folico contribuisca ad attivare ALDH1L1, un gene che produce l’enzima ALDH1L1. Questo enzima può quindi aiutare a trasformare la retinaldeide, una molecola correlata alla vitamina A, in acido retinoico. Quest’ultimo agisce come una serie di istruzioni, indicando alle cellule in sviluppo quando crescere, cosa diventare, dove andare e quando smettere di dividersi.
Per verificare se ALDH1L1 fosse davvero importante, i ricercatori hanno creato embrioni con problemi di chiusura del tubo neurale e li hanno poi trattati con acido folico. Questo ha aiutato molti embrioni di rana a svilupparsi in modo più normale.
Successivamente, i ricercatori hanno alterato il gene ALDH1L1 e l’acido folico ha perso il suo effetto protettivo. Questo risultato è stato un indizio importante: senza ALDH1L1, l’acido folico non era più in grado di salvare il tubo neurale in sviluppo.
Il team ha approfondito ulteriormente l’ipotesi, dimostrando che l’ALDH1L1 umano può produrre acido retinoico. Ha altresì trovato prove del fatto che lo stesso percorso biologico è attivo nelle cellule dei mammiferi, rafforzando la possibilità che il meccanismo possa essere rilevante anche per l’uomo.
I ricercatori hanno anche osservato che cosa accadeva quando questo sistema di segnalazione si interrompeva. Quando i livelli di acido retinoico erano troppo bassi, le cellule destinate a diventare parte del sistema nervoso si moltiplicavano troppo rapidamente. La placca neurale si espandeva in modo anomalo. L’acido folico contribuiva a riportare quella crescita cellulare verso la normalità, ma solo quando ALDH1L1 funzionava.
I risultati hanno sollevato anche un’altra possibilità. Poiché ALDH1L1 utilizza una molecola derivata dalla vitamina A per produrre acido retinoico, i ricercatori hanno testato se vitamina A e acido folico potessero agire insieme. Nei loro esperimenti embrionali, piccole quantità di retinolo, una forma di vitamina A, hanno potenziato l’effetto di una bassa dose di acido folico.
Questo non significa che le persone in gravidanza debbano assumere vitamina A aggiuntiva. Lo studio avverte che un eccesso di vitamina A può a sua volta causare gravi difetti congeniti e che uno sviluppo sano dipende dal mantenimento dei livelli di acido retinoico entro un intervallo ristretto.
La scoperta offre, invece, agli scienziati un nuovo modo di interpretare una questione aperta da tempo. L’acido folico potrebbe non proteggere da solo il sistema nervoso in sviluppo: potrebbe agire in parte aiutando l’embrione a produrre la giusta quantità di un altro segnale cruciale per lo sviluppo, al momento opportuno.
La scoperta potrebbe anche contribuire a spiegare perché l’acido folico funzioni bene in molte gravidanze, ma non prevenga tutti i difetti del tubo neurale. Gli autori affermano che problemi nel percorso ALDH1L1–acido retinoico potrebbero rappresentare una possibile spiegazione, ma sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se lo stesso meccanismo operi nella gravidanza umana.
Lo studio: Edri, T., Abbou-Levy, T., Cohen, D., Inácio, J. M., Shabtai, Y., Pillemer, G., Belo, J. A., & Fainsod, A. Folic acid prevention of neural tube defects requires retinoic acid produced by ALDH1L1. Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS). 2026; 123(31): e2616501123. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2616501123
