Profilare il sistema immunitario del paziente, attenzionare la relazione ospite-batterio, ridurre il rischio infettivo paziente-correlato, contrastare l’antibioticoresistenza. Sono alcune delle prossime sfide della ricerca futura, specificamente nell’ambito della chirurgia protesica.
Crescono le evidenze sull’importanza del microbioma, l’insieme di microorganismi simbionti che convivono in armonia con l’organismo umano, come fattore d’innesco per lo sviluppo di infezioni protesiche articolari nel corso di interventi protesici, per esempio a carico dell’anca e del ginocchio. La novità riguarda la variabilità del microbioma, dalle caratteristiche distintive e proprie sia in relazione alla sede anatomica sia al quadro clinico specifico.
È quanto emerge dalle più recenti evidenze scientifiche, presentate da Javad Parvizi, professore all’Acibadem University di Istanbul e professore emerito alla Thomas Jefferson University di Filadelfia, tra i massimi esperti nello studio e nell’approccio alle infezioni in diversi distretti di ambito ortopedico, come anca e ginocchio, in occasione di una lectio magistralis all’Irccs Ospedale Galeazzi Sant’Ambrogio di Milano.
L’evento formativo, organizzato e moderato dal prof. Luigi Zagra e dedicato a una platea di chirurghi ortopedici senior e giovani in formazione e di ricercatori, è parte di un ciclo d’incontri con ospiti internazionali il cui obiettivo è promuovere la best practice in clinica e ricerca in ambito ortopedico.
Contesto, ruolo e caratterizzazione del microbioma
L’infezione articolare protesica (PJI, periprosthetic joint infection), a seguito di artroplastica è una complicanza da evitare in relazione alle potenziali sequele, devastanti, per il paziente e la sua qualità di vita. Evento avverso meritevole di attenzione e di una sempre migliore governance, specie in ottica prospettica.
Si stima, infatti, che il numero di pazienti potenzialmente interessati da PJI possa sensibilmente aumentare per il forte incremento del numero assoluto e relativo di artroplastiche primarie e di revisione eseguite a livello mondiale.Contesto che sottolinea l’importanza di agire in prevenzione, ampliando le conoscenze sui fattori di rischio, la microbiologia e la fisiopatologia della PJI, l’identificazione dei patogeni trigger dell’infezione e i loro principi d’azione.
«Le evidenze più recenti, emerse anche da un nostro studio», spiega il prof. Parvizi, «sostengono la tesi secondo cui i patogeni penetrano nell’articolazione chirurgica durante la fase perioperatoria e/o postoperatoria; tuttavia, a fronte di ciò sembra plausibile ritenere che i batteri possano essere presenti nell’articolazione anche prima di un’incisione, suggerendo l’esistenza di un microbioma articolare, estremamente specifico.
Gli ultimi dati, grazie all’impiego di tecniche altamente raffinate come l’analisi di sequenziamento di nuova generazione (NGS), attestano la presenza di batteri fino al 30% in pazienti sottoposti a chirurgia ancora prima dell’artroplastica totale del ginocchio».
Dato ancora più rilevante è la possibilità di tracciare la squadra di batteri presenti in sede, differenti e dipendenti dal quadro clinico di base. Benché i numeri dello studio prospettico condotto dall’équipe di Parvizi siano ancora limitati, i risultati preliminari sono interessanti.
L’esecuzione di un prelievo di liquido sinoviale da 65 ginocchia, da 55 pazienti, affetti da condizioni cliniche differenti (ginocchio normale, con artrosi, in revisione asettica e un ginocchio sottoposto a revisione per PJI) mostrano una caratterizzazione batterica specifica. In particolare, i pazienti con PJI, oggetto di maggiore interesse, sono stati sottoposti a raccolta del liquido sinoviale, in quantità pari ad almeno 3 millilitri, anche dal ginocchio controlaterale, a scopo di confronto. Tutti i campioni sono stati poi suddivisi per coltura e analisi di sequenziamento di nuova generazione.
«Sorprendentemente, abbiamo osservato che le specie di Cutibacterium, Staphylococcus e Paracoccus sono dominanti nelle articolazioni non affette da artrosi, con un’abbondanza relativa rispettivamente del 28,0%, 14,9% e 29,5%, a fronte delle articolazioni affette da artrosi che hanno mostrato una proporzione non significativa di Proteobatteri alfa (50,8%), beta (4,0%) e gamma (4,7%). Mentre le specie di Corynebacterium sono state identificate solo nell’articolazione controlaterale non affetta da artrosi (3,3%). Questo gruppo di pazienti ha anche mostrato la più forte presenza di Proteobatteri alfa, pari al 73,0%. Infine, le specie di Cutibacterium e Paracoccus sono state rilevate in tutti i gruppi. In ultimo, il liquido sinoviale prelevato da pazienti sottoposti al primo intervento di revisione asettica ha mostrato un andamento molto simile, con rilevazione fra gli altri anche di Staphylococcus, Streptococcus e specie di Cutibacterium».
I risultati colturali, in quest’ultimo cluster di pazienti, sono stati confermati anche da analisi next generation sequencing (NGS), in merito alla presenza di C. acnes, S. epidermidis, E. faecalis, Klebsiella spp., a fronte di Proteobatteri alfa rilevati in bassa proporzione (28,6%) in un solo campione – un paziente affetto da Candida albicans – poi escluso dall’analisi NGS per bassa carica batterica.
«I nostri dati sembrano dimostrare che il microbioma umano giochi un ruolo essenziale nella patofisiologia e nella suscettibilità a varie condizioni nel corso della nostra vita, attraverso meccanismi diretti e indiretti, che impattano anche sulle articolazioni.
Le molecole rilasciate dal microbioma intestinale sono state, infatti, associate all’insorgenza e alla gravità di artrosi: specifiche variazioni di Streptococcus spp. e l’abbondanza di Lactobacillus acidophilus nell’intestino possono innescare o proteggere dal dolore articolare al ginocchio».
Un processo, quello della PJI che s’innesca a livello del ginocchio, che può essere considerato una condizione specchio anche per l’anca. Confrontando le due articolazioni è stata, infatti, osservata una sovrapposizione della composizione batterica pari al 99%.
In conclusione, le evidenze sembrano attestare la possibilità di rilevare profili distintivi del microbioma del ginocchio in relazione all’artrosi e a vari contesti chirurgici, dove un basso carico microbico è stato associato a pazienti non affetti da infezione periprotesica.
La composizione batterica e le strette relazioni ospite-batterio patogeno all’interno dell’articolazione del ginocchio possono svolgere un ruolo decisivo nello sviluppo dell’artrosi e dell’infezione; quindi, essere un potenziale strumento di governance per la gestione della condizione specifica d’infezione del sito e di terapie mirate.
Le terapie suggerite in relazione alla tipologia di batterio
Il congresso ICM 2025 (3rd Meeting of the International Consensus Meeting), evento che riunisce esperti internazionali per creare compendi di raccomandazioni aggiornate sulle infezioni in ortopedia per una migliore l’assistenza ai pazienti, offre precise indicazioni di trattamento per la tipologia di microrganismi infettivi coinvolti nella PJI.
In relazione alla C. acnes, si tratta di un batterio sensibile a un’ampia gamma di antibiotici, inclusi i beta-lattamici (per esempio, penicillina, cefalosporine e carbapenemi), i glicopeptidi, la clindamicina, il linezolid, i fluorochinoloni, la daptomicina e le tetracicline, ma intrinsecamente resistente al metronidazolo. Il confronto dei dati pubblicati sulla suscettibilità del C. acnes, complicati dalle differenze o dalla mancanza di breakpoint specie-specifici utilizzati, rende più critica la scelta terapeutica.
Le attuali linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) raccomandano la penicillina o il ceftriaxone per via endovenosa come terapia di prima linea per le infezioni periprotesiche articolari e la clindamicina (per via endovenosa o orale) o la vancomicina come terapia di seconda linea. Le linee guida sulle infezioni da impianto della Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF), invece, suggeriscono amoxicillina, cefazolina, ceftriaxone o clindamicina.
In caso di funghi, i dati colturali, compresi i test di sensibilità agli antimicotici, dovrebbero guidare la terapia. Attualmente, il fluconazolo è il trattamento di scelta per le infezioni fungine ortopediche, incluse le specie di Candida.
Le echinocandine o le formulazioni lipidiche di amfotericina B somministrate per via endovenosa sono opzioni alternative, ma potenzialmente meno tollerate dai pazienti. Il voriconazolo è il trattamento preferito per le infezioni ortopediche da Aspergillus spp.
In caso d’infezioni da Enterococchi, il trattamento antimicrobico ottimale include l’ampicillina o la combinazione di ampicillina e ceftriaxone per le infezioni da Enterococchi sensibili all’ampicillina, mentre la vancomicina può essere utilizzata come trattamento di prima linea per gli Enterococchi resistenti all’ampicillina o in caso di allergia alla penicillina.
Daptomicina e linezolid sono opzioni per gli Enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) o quando la vancomicina non può essere utilizzata. Per le infezioni da Kingella kingae: gli antibiotici beta-lattamici rappresentano il trattamento di prima linea più efficace.
Nei casi d’infezioni associate a biofilm può essere aggiunta la rifampicina. La durata raccomandata della terapia è di 4-6 settimane per il trattamento endovenoso e di 6-12 settimane per la terapia orale, con aggiustamenti in base alla gravità dell’infezione, alla sua cronicità e alla risposta del paziente.
«Ciò sottolinea l’importanza di conoscere il batterio a monte, causa dell’infezione. La mia raccomandazione», sottolinea il prof. Parvizi, «al primo sospetto, è di ripetere il prelievo del liquido sinoviale più volte in diversi giorni, su più settimane, e in caso di esito negativo sono due le modalità d’azione percorribili: procedere alla ricerca del batterio con approcci di medicina nucleare, come la Pet (tomoscintigrafia a emissione di singolo fotone) o fare una piccola incisione e prelevare dei campioni di tessuto.
Personalmente, opto per questa seconda soluzione perché la Pet, oltre a essere costosa e time consuming, suggerisce solo la positività all’infezione ma non identifica il germe che ne è la causa. La biopsia fornisce, invece, questa cruciale informazione».
Dal congresso ICM 2025
La relazione tra PJI e microbiota è emersa anche al 3rd Meeting of the International Consensus Meeting 2025, tra i focus affrontati nel corso dell’evento. Al quesito specifico se “il microbiota intestinale ha un ruolo nello sviluppo d’infezioni del sito chirurgico e/o infezioni periprotesiche articolari nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore?” (G25) emerge che il microbiota intestinale contribuisce allo sviluppo di infezioni del sito chirurgico e delle PJI, in particolare nei pazienti con disbiosi intestinale nota, dovuta per esempio a malattia infiammatoria intestinale o precedente infezione da Clostridium difficile.
Studi preclinici supportano l’ipotesi che la disbiosi intestinale possa consentire la traslocazione batterica dal tratto gastrointestinale a siti chirurgici distanti, sia attraverso la diffusione ematogena indipendente dalle cellule immunitarie sia tramite il trasporto da parte di cellule immunitarie come neutrofili e macrofagi. Si presuppone che il trasporto microbico immunomediato avvenga secondo il meccanismo del “cavallo di Troia”.
Ossia, i componenti microbici attraversano la membrana cellulare delle cellule immunitarie, sopravvivono a livello intracellulare nel citosol e vengono trasportati in siti d’infiammazione, come il sito chirurgico, dove possono essere rilasciati e contribuire all’infezione. Questa ipotesi, benché sia ancora da validare, sottolinea il potenziale ruolo del microbioma intestinale nell’influenzare le infezioni post-chirurgiche.
Tuttavia, definire la disbiosi intestinale e monitorare l’integrità della barriera intestinale negli studi clinici rimane una sfida per la complessità dei fattori interagenti e la mancanza d’indicatori standardizzati. La ricerca attuale si basa spesso su misure come il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes (F/B), l’indice di salute microbica o biomarcatori plasmatici come zonulina, CD14 solubile e LPS (lipopolisaccaride) per valutare la permeabilità intestinale e la salute generale del microbioma.
Allo stato attuale nessuno studio clinico prospettico ha stabilito un nesso causale tra le alterazioni del microbioma intestinale e le infezioni del sito chirurgico/periprotesiche. Tuttavia, le prove esistenti supportano l’ipotesi che la disbiosi possa compromettere la funzione immunitaria e aumentare il rischio d’infezione.
L’indicazione per la ricerca futura è di prioritizzare lo sviluppo di biomarcatori affidabili per definire la disbiosi intestinale e stabilire metodi standardizzati per studiare l’effetto dei prebiotici o dei probiotici nel mantenimento della diversità microbica. La migliore comprensione dell’asse intestino-sistema immunitario-articolazione potrebbe fornire spunti innovativi per le strategie di prevenzione delle infezioni negli interventi di chirurgia ortopedica maggiore.
Le sfide della ricerca nel prossimo futuro
«Occorre agire su tre fronti:
- contrastare l’antibioticoresistenza, che rappresenta una minaccia sanitaria globale, puntando soprattutto ai microrganismi per i quali ancora non si hanno terapie mirate ed efficaci
- profilare il sistema immunitario dell’ospite, compresa la conoscenza del tipo di dieta seguita, l’attività fisica praticata, i livelli di vitamina D, aspetti spesso trascurati ma fondamentali anche per il chirurgo, ricordando che per il 90% le infezioni nel post-chirurgico sono dovute alla colonizzazione presente sull’organismo dell’ospite. Vanno, pertanto, implementate e studiate strategie per ridurre sensibilmente il rischio d’infezione, per esempio decolonizzando la cute della cavità nasali, il sito chirurgico e, non ultimo, irrobustendo il sistema immunitario del paziente con la somministrazione di prebiotici, probiotici e altre sostanze
- la terza sfida consiste nell’arrivare a eliminare definitivamente le infezioni, avvalendosi anche di soluzioni e strategie diverse dalle attuali, per esempio implementando nuove tecnologie di delivery, o sviluppando soluzioni farmacologiche innovative, tra cui l’immunoterapia».
Sono ancora molti gli unmet needs da risolvere nell’ambito delle infezioni protesiche (chirurgiche): come sviluppare un unico metodo di diagnosi dell’infezione, oggi affidata all’esecuzione di più test, disegnare nuove terapie antimicrobiche, con la consapevolezza che le infezioni correlano a microrganismi sempre più aggressivi.
«In questo contesto, le nuove tecnologie, a partire dall’intelligenza artificiale, potranno migliorare lo scenario futuro», prosegue il prof. Parvizi. «Per esempio, l’IA potrebbe aiutare a identificare i soggetti più a rischio d’infezione. In un contesto di stratificazione del rischio del paziente, poiché il potenziale infettivo soggetto-correlato è diverso da persona a persona, poter agire in modo mirato e personalizzato in prevenzione, potrà favorire il monitoraggio dell’infezione nelle fasi evoluzione specie in quelle più critiche, a più livelli.
Infine, ritengo si debba avviare e sostenere un cambio di rotta, passando dalla somministrazione di antibiotici a pre- e probiotici per il rafforzamento del sistema immunitario, come efficace strategia di prevenzione all’infezione. Un’altra sfida interessante del futuro riguarderà la capacità di cambiare il bio-burden e l’ambiente articolare durante la chirurgia. In questa direzione abbiamo già diverse soluzioni, ma molte altre sono in arrivo».
Emerge, dunque, in maniera chiara che il reale fattore di rischio d’infezione chirurgica, non è legato tanto all’ambiente di sala operatoria o alla procedura d’intervento in quanto tale, ma al paziente che nel 90% dei casi è la sorgente dell’infezione. In questo contesto, potrebbero essere impiegati specifici approcci, come maggiori o migliori soluzioni antisettiche per ridurre il bio-burden sulla cute e/o nella cavità articolare.
«In conclusione», afferma il prof. Javad Parvizi, «in futuro occorrerà prestare maggiore attenzione al microbioma e a strategie di immunizzazione del paziente più efficaci. Solo queste due azioni potranno contribuire a ridurre in maniera massiccia il tasso di infezioni di ambito protesico».
Bibliografia
- Fernández-Rodríguez D, Baker CM, tarabichi S et al. Mark Coventry Award: Human Knee Has a Distinct Microbiome: Implications for Periprosthetic Joint Infection. J Arthroplasty, 2023 Jun;38(6S):S2-S6. Doi: 10.1016/j.arth.2023.03.084
- Foto Parvizi Javad Parvizi, professore all’Acibadem University di Istanbul (Turchia) e professore emerito alla Thomas Jefferson University di Filadelfia
