Uno studio recentemente pubblicato su Science Chine Life Sciences ha individuato un meccanismo chiave che consente al glioblastoma di sopravvivere in ambienti poveri di ossigeno.
Guidata dal prof. Xudong Wu della Tianjin Medical University, la ricerca apre la strada a una nuova strategia terapeutica combinata basata su un farmaco orfano già noto.
Il ruolo dell’enzima epigenetico PRMT2
Mentre l’adattamento all’ipossia nel glioblastoma, la forma più comune e aggressiva di tumore cerebrale, viene oggi attribuita esclusivamente al pathway HIF, la ricerca ha messo in luce un circuito alternativo e indipendente che ruota intorno all’enzima epigenetico PRMT2.
Attraverso imaging a singola cellula, analisi biochimiche e modelli derivati da pazienti, i ricercatori hanno osserato che, in condizioni di ipossia, PRMT2 viene rapidamente attratto nei “condensati trascrizionali”, strutture nucleari prive di membrana che accelerano l’attrazione genica.
Attivato da CDK9 tramite fosforilazione, PRMT2 modifica la cromatina posizionando il marcatore epigenetico H3R8me2a, innescando così un programma genico pro-tumorale che favorisce angiogenesi e adattamento ipossico. Una mutazione naturale (G5S) osservata in alcuni pazienti mima questa attivazione, rendendo PRMT2 un potenziale biomarker genetico per i tumori più aggressivi.
Una terapia promettente
Il punto vulnerabile del meccanismo è CDK9, trattabile con il farmaco orfano TG02, già testato su pazienti con glioma.
Il farmaco inibisce la fosforilazione di PRMT2, bloccando la formazione dei condensati e spegnendo l’espressione genica mediata dall’ipossia. Su modelli animali, la combinazione di TG02 e temozolamide ha portato ad una regressione tumorale sinergica, raddoppiando la sopravvivenza senza tossicità aggiuntiva.
I tumori analizzati hanno confermato il ripristino della sensibilità al trattamento anche nelle aree centrali notoriamente resistenti.
A breve la sperimentazione clinica
Dimostrando che i condensati trascrizionali possono amplificare l’attività degli enzimi epigenetici, lo studio offre nuove speranze contro un tumore estremamente refrattario alle cure.
Il team di ricercatori è impegnato ora in studi preclinici per portare questa combinazione terapeutica verso i primi trial clinici.
