Sviluppare farmaci agnostici basandosi su mutazioni genetiche

La rivoluzione genomica e la scoperta di alterazioni geniche a carico di tante forme tumorali stanno portando a pensare ai tumori in termini di mutazioni genetiche espresse, per poi identificare cure capaci di colpire proprio queste mutazioni, indipendentemente dall’organo malato. Il temine scientificamente corretto è, in questo caso, agnostico. In sostanza, si potrebbero identificare molecole attive contro la mutazione x e utilizzarle per trattare tutti i tumori che la esprimono. Facciamo un esempio concreto e attuale: la mutazione RET, responsabile di una alterazione del comportamento dei recettori della tirosin-chinasi e della refrattarietà del tumore a molte delle terapie tradizionali.

Questa mutazione si trova in circa il 20% dei tumori papillari della tiroide, nell’1-2% dei tumori polmonari non a piccole cellule e in meno dell’1% di altri tumori solidi, tra cui quelli dell’ovaio, del pancreas, delle ghiandole salivari e del colon retto. Lo studio internazionale Arrow propone di trattare i tumori con mutazione RET con un farmaco già noto, il pralsetinib, che ha mostrato un’efficacia agnostica.
Pubblicato su Nature Medicine, il lavoro ha coinvolto 13 Paesi e 84 centri esperti, per un totale di 29 pazienti con tumori solidi caratterizzati da vari tipi di mutazione RET che non avevano risposto o non erano candidabili a terapie convenzionali; sono stati esclusi i tumori polmonari non a piccole cellule e i timori papillari della tiroide. Il tipo di mutazione presa in esame è abbastanza rara, il che giustifica le dimensioni del campione utilizzato per lo studio.

I pazienti sono stati quindi trattati con 400 mg di pralsetinib una volta al giorno. Nell’83% dei soggetti il farmaco ha consentito di controllare la malattia: tra questi, una parte ha avuto una remissione completa e altri solo parziale. Inoltre, lo studio dimostra anche che questi risultati durano nel tempo, con progressione libera da malattia e sopravvivenza aumentata, mediamente pari a 12 mesi. Da aggiungere che il farmaco è stato particolarmente attivo contro il tumore pancreatico, agendo in tutti e 4 i pazienti inclusi, e in 2 dei 3 pazienti con colangiocarcinoma, entrambi tumori associati a prognosi raramente positiva.

Tra gli autori dello studio, anche Giuseppe Curigliano, direttore della divisione per lo Sviluppo di Nuovi farmaci e Terapie innovative dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano e professore di Oncologia all’Università di Milano, che aggiunge: «Si tratta di risultati molto interessanti perché soddisfano un bisogno terapeutico per questi pazienti, le cui opzioni di cura a oggi sono limitate.

È importante sottolineare che la molecola ha dimostrato, anche in questa classe di pazienti, un elevato profilo di sicurezza; sono stati osservati effetti avversi solo di grado lieve-moderato, le cui manifestazioni più severe sono state riferibili a neutropenia nel 31% dei pazienti e ad anemia nel 14%, comunque facilmente controllabili. Pralsetinib appare quindi una terapia ben tollerata, con rapidità di azione ma durevole nel tempo e con robuste evidenze della potenziale attività antitumorale in tumori solidi che presentano una alterazione di RET».
Vediamo se questi dati porteranno a un’azione regolatoria nei confronti di questo farmaco, per autorizzarne l’uso anche nei tumori con mutazione RET.

(Lo studio: Subbiah, V., Cassier, P.A., Siena, S. et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med 28, 1640-1645 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01931-y)

Stefania Somaré