Un team di ricercatori del laboratorio di Neurobiologia e Genetica Molecolare, diretto dal prof. Ferdinando Fiumara del Dipartimento di Neuroscienze Rita Levi Montalcini dell’Università di Torino, ha identificato un meccanismo biofisico fondamentale alla base della sindrome Nedamss.
Lo studio segna un importante avanzamento nella comprensione molecolare di questa malattia rara del neurosviluppo caratterizzata da regressione, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. Svolto in collaborazione con istituzioni di ricerca nazionali e internazionali, è stato finanziato dalla Fondazione Telethon e dalla Fondazione Cariplo.
Cosa innesca il meccanismo molecolare patologico
Lo studio, pubblicato su Nature Communications, dimostra che mutazioni del gene IRF2BPL alterano profondamente il comportamento della proteina da esso codificata. Il gruppo di ricerca ha osservato che la proteina IRF2BPL va normalmente incontro a un processo di separazione di fase liquido-liquido (LLPS), fenomeno che vede le proteine a organizzarsi in condensati dinamici all’interno della cellula.
In condizioni normali, IRF2BPL forma condensati intracellulari dinamici e reversibili, essenziali per la regolazione dell’espressione genica nei neuroni.
Le mutazioni associate alla sindrome causano la formazione di condensati aberranti, più stabili e meno dinamici rispetto a quelli fisiologici. Questi aggregati anomali si accumulano in prevalenza nel citoplasma e sequestrano la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, sottraendola alle sue funzioni fisiologiche nel nucleo cellulare.
La conseguente deplezione nucleare di IRF2BPL funzionante innesca meccanismi molecolari patologici, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, un noto fattore coinvolto nella malattia.
Attraverso modelli cellulari della patologia e analisi biofisiche avanzate, si è dimostrato che la separazione di fase aberrante altera la localizzazione subcellulare della proteina, la dinamica e la stabilità dei condensati e l’attività elettrica delle cellule neuronali. Questo collega direttamente un’alterazione biofisica della proteina a un danno funzionale delle cellule nervose.
Nuove prospettive
Lo studio ha ridefinito l’organizzazione strutturale della proteina IRF2BPL, identificando regioni a bassa complessità coinvolte nella LLPS e un dominio centrale prima non identificato simile a domini proteici che legano il DNA. Questa nuova mappa funzionale aiuta a comprendere perché specifiche mutazioni siano particolarmente dannose e apre la strada a future correlazioni tra tipo di mutazione e gravità clinica della patologia.
Secondo il prof. Fiumara, «la ricerca suggerisce che la sindrome Nedamss e i disturbi correlati a IRF2BPL condividano meccanismi molecolari con altre patologie neurologiche nelle quali la formazione di aggregati proteici ha un ruolo centrale, come alcune malattie neurodegenerative. Identificare la separazione di fase aberrante come meccanismo chiave offre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate».
