L’arrivo di eculizumab e di farmaci simili ha rappresentato una vera e propria rivoluzione nel trattamento della SEU atipica, con un outcome clinico oggi compatibile con una vita normale.
Abbiamo approfondito il tema con Enrico Minetti e Martina Milani, rispettivamente direttore della Nefrologia e dirigente farmacista dell’Asst Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano.
La sindrome emolitico uremica atipica renale (SEUa) è una malattia sistemica rara, grave, determinata da alterazioni congenite o acquisite dei fattori della via alternativa del complemento.
«Alla base della SEUa, c’è una disregolazione del complemento, elemento che la distingue dalle forme tipiche in cui la causa può essere infettiva», ha spiegato Minetti.
«Nella forma atipica l’alterazione del complemento porta attivazione incontrollata della cascata complementare.
Le cause sono rinvenibili in fattori del complemento geneticamente alterati, quindi più attivi, oppure in alterazioni genetiche che indeboliscono i fattori del complemento ad azione inibitoria. In entrambi i casi possono verificarsi la microangiopatia trombotica e la sindrome completa».
Sintomatologia e target più colpiti
Nell’ambito delle SEU atipiche, la prima manifestazione è un’anemia emolitica cui si associano in genere piastrinopenia e insufficienza renale, con andamento clinico aggressivo e acuto.
«La forma atipica si riscontra con maggiore frequenza tra giovani e bambini, tanto che gli stessi pediatri conoscono molto bene la malattia. Tuttavia, può manifestarsi anche in soggetti adulti che, pur avendo specifiche alterazioni genetiche, non hanno sperimentato la malattia fino all’arrivo di un trigger in grado di attivarla».
Il trattamento della SEUa
«Prima dei farmaci anti-complemento, il trattamento della SEUa si basava sulla terapia di supporto associata alla plasmaferesi senza alcun effetto sulla disregolazione del complemento e sulla microangiopatia trombotica», ha sottolineato Milani.
La prognosi era spesso infausta sia per i reni sia per la vita. Per chi aveva perso la funzione renale l’opzione del trapianto di rene era gravata da un tasso elevato di recidiva di microangiopatia trombotica del rene trapiantato, portando quasi invariabilmente al fallimento del trapianto ed esponendo a rischio la vita stessa del paziente.
«In letteratura ci sono case report disastrosi in tal senso», ha chiarito Minetti. «In uno, relativo a due casi di donazione da vivente, non solo si era avuta l’immediata recidiva della SEUa nei riceventi, ma si era sviluppata la malattia anche nei loro parenti che avevano donato, nei quali la nefrectomia ha funzionato da trigger, portando alla dialisi per un danno irreversibile del rene superstite.
Non potendo escludere che nel donatore vivente potesse albergare la medesima alterazione genetica che aveva portato il soggetto a sviluppare SEUa, molto a lungo si è evitato in questi pazienti il trapianto da vivente consanguineo».
Introduzione di eculizumab
«L’introduzione di eculizumab nel 2011 ha modificato la prognosi delle forme di SEU complemento mediate, permettendo di agire direttamente sulla causa immunologica della malattia», ha ricordato Milani.
Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che, legandosi specificamente alla proteina C5 del complemento, previene la formazione del complesso di attacco alle membrane cellulari C5b-9, con conseguente riduzione della progressione del danno glomerulare e miglioramento della funzionalità renale.
Importanza di una somministrazione precoce
«La somministrazione deve avvenire il più precocemente possibile, in modo da prevenire l’insorgere di lesioni croniche irreversibili, con necessità di terapia sostitutiva».
In tal senso, l’intercettazione di malattia è un aspetto estremamente sfidante per gli ospedali.
«L’obiettivo consiste nel riuscire a coinvolgere tutti gli attori che in una struttura possono venire a contatto con un paziente con SEUa – nefrologi, medici di Pronto Soccorso, ma anche ginecologi nella fase del parto, piuttosto che neurologi per alcuni segni neuropatici della malattia – sensibilizzandoli nel riconoscere i segni della microangiopatia trombotica e sospettare quindi la malattia», è intervenuto Minetti.
I vantaggi per il trapianto di rene
La terapia con eculizumab ha reso sicuro il trapianto d’organo nei soggetti in cui si è verificata la progressione della nefropatia fino allo stadio terminale in trattamento dialitico.
«A oggi, in soggetti con SEU atipica da sottoporre a trapianto, si analizza il tipo di alterazione genetica presente e, se a rischio di recidiva, si sottopone il paziente a profilassi preventiva con eculizumab.
Nel caso di donatore vivente, poi, si studia geneticamente il soggetto e solo laddove non presenti la stessa anomalia che ha portato all’insufficienza renale il ricevente, è possibile ipotizzare la donazione».
Grazie a eculizumab è stato possibile trapiantare con maggiore frequenza i pazienti con SEUa, sottoponendoli anche a trapianto da vivente adottando le precauzioni sopra evidenziate.
Altresì, se prima dell’introduzione dei farmaci anti-complemento, il paziente che recidivava dopo il trapianto aveva una prognosi molto sfavorevole con un fallimento intorno al 70%, adesso anche in caso di recidiva la sopravvivenza del rene a un anno è del 95%».
Eculizumab ha rappresentato dunque una rivoluzione, «sia per la sua grande efficacia clinica nell’inibire l’attivazione del complemento, con outcome clinici compatibili con una vita normale, sia per lo stimolo fornito alla ricerca di settore, con un numero di inibitori del complemento in fase di sperimentazione molto elevato».
Criticità connesse alla terapia
«Inibendo la sintesi del C5b-9, eculizumab aumenta il rischio di contrarre un’infezione da cocchi capsulati, in particolare Neisseria meningitidis, per cui è richiesta la vaccinazione antimeningococcica almeno due settimane prima di avviare il trattamento e la profilassi antibiotica qualora non sia possibile ritardare l’inizio della terapia.
Poiché la possibilità d’infezione meningococcica non può essere mai esclusa con certezza, è fondamentale che la sorveglianza resti attiva e che vengano subito riferiti i sintomi ascrivibili a tale infezione».
L’avvento dei biosimilari: vantaggi economici e gestionali
Dal 2024 sono presenti in commercio due biosimilari di eculizumab autorizzati per la SEUa «che hanno determinato l’abbattimento di circa il 50% del costo del trattamento».
Verso un uso off-label
In determinate condizioni cliniche e in base alle indagini condotte sulle anomalie del complemento è possibile, inoltre, valutare di discontinuare la terapia al raggiungimento della risposta completa dei parametri ematologici e al recupero della funzione renale o stabilizzazione di malattia renale cronica residua.
«La sospensione deve essere accompagnata da un’attenta sorveglianza clinico/laboratoristica, al fine di reintrodurre rapidamente il farmaco alle prime manifestazioni di recidiva.
Oltre alla sospensione, le attuali evidenze suggeriscono, inoltre, la possibilità di individualizzare la terapia, aumentando l’intervallo di somministrazione dopo che si è ottenuta una remissione stabile. L’allungamento dell’intervallo fra le somministrazioni si configura come un uso off label e come tale deve essere gestito», ha concluso Milani.
Foto Minetti Enrico Minetti, direttore di Nefrologia, Asst Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano
Foto Milani Martina Milani, dirigente farmacista dell’Asst Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano
