Uno studio internazionale definisce per la prima volta l’identikit del tumore del seno resistente ai farmaci, offrendo un nuovo strumento per la personalizzazione delle terapie.
Fra agli autori del lavoro tre giovani medici ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano: Antonio Marra, Emanuela Ferraro e Luca Boscolo Bielo.
Il nodo della resistenza ai farmaci
Lo studio, pubblicato su Nature, segna una tappa importante nel miglioramento dell’efficacia delle terapie farmacologiche per il tumore del seno. Si è individuato il profilo molecolare che causa la resistenza ai farmaci in questi tumori, permettendo di prevedere quale paziente svilupperà resistenza e quale no e scegliere per ognuna la terapia giusta, potenzialmente in grado di ritardare lo sviluppo dei meccanismi di resistenza.
Le cause della resistenza ai farmaci dei tumori mammari, che via via fa perdere efficacia alle terapie, sono state finora scarsamente analizzate dal punto di vista genetico.
È noto che all’evoluzione del tumore contribuiscono mutazioni germinali e mutazioni somatiche. Le prime avvengono nelle cellule riproduttive e sono ereditarie, le secondo avvengono in qualsiasi cellula dell’organismo e non sono ereditarie.
Tuttavia, non si era ancora definito come questi due tipi di alterazioni geniche influiscano sullo sviluppo della farmacoresistenza.
Il metodo
Attraverso un’analisi clinico-genomica integrata su oltre 5.800 pazienti lo studio ha esplorato come le varianti patogenetiche germinali influenzano in modo determinante l’evoluzione e la resistenza ai farmaci del carcinoma della mammella.
I ricercatori hanno così scoperto che alcune mutazioni genetiche ereditarie, come per esempio del gene BRCA2, condizionano il modo in cui il tumore evolve e diventa resistente alle terapie.
«Abbiamo dimostrato che i tumori mammari con mutazione germinale di BRCA2 hanno forte predisposizione alla perdita del gene RB1, che rende instabile il DNA. Si produce così un meccanismo a doppio colpo. Una fragilità genetica già presente, a causa della mutazione ereditaria, e l’instabilità del DNA favoriscono lo sviluppo della resistenza durante la terapia. Infatti, contro questi tumori risultano meno efficaci i trattamenti standard, quali per esempio la combinazione di terapia endocrina e inibitori di CDK4/6», spiega Emanuela Ferraro.
«Per contro, abbiamo osservato che nei modelli sperimentali e nei dati clinici, i PARP inibitori sembrano funzionare meglio dei CDK4/6i nelle pazienti con BRCA2. In questo modo si aprono nuove prospettive interessanti per l’uso di questi farmaci in prima linea. Si è già avviato uno studio sulla scorta di questi risultati.
I PARP inibitori sono da alcuni anni utilizzati con ottimi risultati contro il tumore del seno HER2-negativo e BRCA1/2 mutato, sia metastatico sia iniziale. Tuttavia, l’uso di questi ottimi farmaci è avvenuto solo in seconda linea, cioè quando il primo farmaco ha smesso di essere efficace. I nostri nuovi dati indicano, invece, che dare priorità ai Parp inibitori in pazienti portatrici di mutazione BRCA2 può intercettare le traiettorie di perdita del gene RB1 e ritardare così la resistenza ai farmaci», prosegue Antonio Marra.
«Al di là di questo risultato specifico, che può avere immediato impatto clinico, con visione più generale, abbiamo stabilito un modello per prevedere le traiettorie della resistenza ai farmaci sulla base della configurazione del genoma del paziente. Abbiamo dimostrato una volta in più l’importanza fondamentale di conoscere il profilo genetico prima del trattamento, per scegliere la migliore terapia possibile per ogni persona».
Lo studio
Safonov A, Lee M, Brown DN et al. Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature Open Access, 2026. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10197-0
