La gestione della talassemia, o meglio delle sindromi talassemiche, così definite per i differenti profili che la caratterizzano, è determinata da un delicato e sinergico equilibrio fra clinici e ricerca, centri trasfusionali e strutture di alta specialità, dove un ruolo cruciale è svolto dal farmacista ospedaliero e dalla partecipazione attiva e fidelizzata del paziente al trattamento.
Quest’ultima favorita dalla personalizzazione della terapia, studiata in funzione dell’alterazione genetica della forma talassemica. Inoltre, incidono sull’ottimizzazione di presa in carico del paziente talassemico la disponibilità delle risorse, di sangue e di personale medico e infermieristico adeguatamente formato e motivato, la corretta selezione del paziente candidabile a nuovi farmaci o al tradizionale trapianto di cellule staminali ematopoietiche e della risposta individuale al percorso terapeutico, definito e condiviso dal clinico e dal team di cura e dal paziente.
Fra traguardi e unmet needs
Migliore conoscenza fisiopatologica della malattia, codificazione della terapia standard, introduzione di chelanti orali, arrivo di terapie innovative: sono solo alcuni dei fattori che hanno contribuito a cambiare, nell’arco degli ultimi quarant’anni, la storia naturale delle sindromi talassemiche.
Traguardi importanti, ma che vanno intesi come punti di ripartenza, non di arrivo della malattia. La talassemia, patologia geneticamente determinata, nonostante il progresso scientifico che ha consentito, per esempio, di diagnosticare la malattia entro sei mesi dalla nascita e avviare il paziente ad approcci terapeutici tempestivi, quindi potenzialmente più efficaci, continua a essere una condizione altamente demanding e con molteplici criticità di risolvere.
«Alla basa delle sindromi talassemiche», spiega Maria Domenica Cappellini, professore onorario di Medicina Interna dell’Università di Milano, «c’è un difetto di produzione di emoglobina nei precursori dei globuli rossi, indotti pertanto a morte precoce. Un evento che si traduce in anemia più o meno severa, a seconda dei tratti talassemici ereditati, inducendo di conseguenza un minore apporto di ossigeno nel sangue.
La malattia si trasmette, infatti, come carattere autosomico recessivo, in cui si può avere un portatore sano, anche definito portatore di tratto talassemico o eterozigote per microcitemia, che presenta una modesta anemia microcitica, cioè globuli rossi più piccoli e un aumento della componente delle frazioni emoglobiniche a un ulteriore approfondimento diagnostico.
Di fatto il portatore sano non manifesta segni o sintomi importanti e non necessariamente trasmette la malattia agli eredi. Tuttavia, nella coppia, due portatori sani (mamma e papà) hanno una probabilità del 25% di trasmettere la malattia al nascituro che erediterà il carattere da entrambi i genitori».
Sindromi talassemiche: tale definizione chiarisce meglio che non esiste un’unica forma di malattia, ma due macro-famiglie (con possibili sottotipi), che si differenziano per il tipo di gene mutato e che impatta sulla produzione di emoglobina.
L’α-talassemia, legata ad alterazioni delle catene globiniche alfa, più rara nel nostro Paese, in cui la produzione di emoglobina si associa all’attività di quattro geni alfa, e la β-talassemia, caratterizzata, invece, da un difetto nella sintesi delle catene beta. La beta talassemia è molto più presente in Italia e, in questo caso, la produzione di emoglobina è dipendente da due soli geni beta.
Inoltre, a seconda della gravità dell’anemia è possibile distinguere tra forme trasfusione-dipendenti (talassemia major), in cui i pazienti necessitano di trasfusioni regolari di globuli rossi ogni due-quattro settimane per mantenere livelli adeguati di emoglobina e prevenire danni d’organo, e forme non trasfusione-dipendenti, caratterizzate da un’anemia magari meno severa ma comunque associata, nel tempo, a complicanze cliniche per ridotta ossigenazione dei tessuti e progressivo accumulo di ferro.
Quest’ultimo è responsabile di danni al fegato (cirrosi, cancro), cuore (insufficienza, aritmie), pancreas (diabete), articolazioni (artrite), sviluppo di problemi endocrini e cutanei, ed è causa anche di stanchezza, debolezza, e cambiamento del colore della cute e disfunzione erettile, indotte da stress ossidativo e dai radicali liberi.
«Un tempo le forme non trasfusione-dipendenti, definite anche intermedie», prosegue la prof.ssa Cappellini, «venivano sottovalutate e trattate con un approccio conservativo, quindi con una trasfusione al bisogno, oggi non è più così.
Si è osservato, infatti, che le forme non trasfusione-dipendenti negli attuali adulti viventi possono essere persino più severe delle forme trasfuse, a causa di una poco accurata gestione iniziale, poiché stimate meno problematiche.
Un insegnamento che ci ha indotto a modificare l’atteggiamento scorretto del passato e a essere terapeuticamente più aggressivi anche in casi di talassemia intermedia.
Inoltre, si è osservato che queste forme a volte sono inizialmente ben tollerate dal paziente poiché mimano il quadro del portatore sano, poco significativo, da cui oggi possono essere distinte con studi di famigliarità e genetica. Tuttavia, anche nelle forme intermedie non sono esclusi possibili quadri che spingono verso manifestazioni sintomatologiche di talassemia severa.
Si stimano, su tutto il territorio nazionale in termini assoluti, circa 7.000-7.500 soggetti malati, secondo l’ultimo censimento della Società Italiana di Talassemie ed Emoglobinopatie (Site) del 2019, con maggiore concentrazione nelle isole (Sardegna e Sicilia), nelle zone costiere e nel Delta del Po, nelle ex aree malariche.
Milano e il Nord d’Italia sono divenuti un bacino di pazienti talassemici a fronte delle migrazioni interne avvenute attorno negli anni ‘60 e alle più recenti migrazioni da Paesi ad alta incidenza di malattia.
Ai traguardi nelle conoscenze, di nuove opportunità terapeutiche curative e non curative, restano tuttavia ancora molti gli unmet needs della talassemia: la necessità di strutturare una rete, multidisciplinare e multispecialistica, una macchina organizzativa per la gestione della talassemia, altamente performante su tutto il territorio nazionale, spesso ostacolata dalla mancanza di centri specialistici equamente distribuiti, dalla carenza di personale medico per lo scarso ricambio generazionale e infermieristico.
Occorre, inoltre, promuovere un cambio di passo, anche culturale, che porti a considerare il sangue non più un bene sempre disponibile e per tutti, convincimento sfatato dalla recente esperienza pandemica, bensì di una risorsa, preziosa e indispensabile, da tutelare e ben preservare. Così come è necessario attenzionare la delicata fase di transizione dall’età pediatrica a quella adulta e aumentare, con azioni strategiche, la recettività e la sensibilizzazione politica e sanitaria.
Non ultimo, un ruolo cruciale ha e dovrà avere lo sviluppo di nuove competenze. Obiettivi prioritari nell’attuale scenario clinico in cui sono disponibili e di prossimo avvio farmaci innovativi che promettono di rivoluzionare l’approccio alla talassemia.
Dal presente al domani terapeutico
Le trasfusioni di globuli rossi rappresentano il gold standard terapeutico nelle forme di malattia trasfusione-dipendente, effettuate con cadenza periodica, associate a una terapia ferrochelante quotidiana, che favorisce nei bambini una crescita e sviluppo normale e nell’adulto la possibilità di condurre una vita piena, professionale, sportiva, privata.
«Questo stato dell’arte ottimale», chiarisce Raffaella Origa, professore di Pediatria all’Università di Cagliari, «non è la regola per tutta la popolazione in età con talassemia, così come non esistono terapie passpartout per tutti i pazienti.
Ciascun trattamento va modulato e personalizzato sulla persona con cui vanno condivise e spiegate le scelte terapeutiche, i benefici e i rischi associati, mettendola nelle condizioni di poter condividere il proprio percorso di cura in piena libertà e consapevolezza.
Accanto alle terapie convenzionali, e in particolare a quella trasfusionale e a quella ferrochelante, attualmente sono in studio diversi farmaci e approcci.
«Alcuni trattamenti sono di tipo curativo, come una terapia genica che ha ricevuto di recente anche in Italia la rimborsabilità da Aifa, e che ha confermato la capacità di liberare il paziente dalla necessità di trasfusioni, grazie a un meccanismo che rende disponibile l’emoglobina fetale, sopperendo quella che il paziente con malattia non è più in grado produrre.
Al momento questa terapia, una sorta di trapianto autologo in cui le cellule staminali vengono prelevate dal paziente e reimpiantate dopo chemioterapia una volta che sono state geneticamente corrette in laboratorio, è ad appannaggio di un sottogruppo di pazienti, di età compresa dai 12 ai 35 anni, che rispondono a determinati criteri di selezione e di rimborsabilità, fermo restando che tali parametri di valutazione potranno eventualmente essere allargati, una volta dimostrata l’efficacia clinica della terapia genica anche in studi di real world e la sicurezza a lungo termine, oggi attestata a un follow-up a circa sei anni.
Il trial condotto ha prodotto dati robusti e significativi (1). Va ricordando, inoltre, che non sono candidati a terapia genica, pazienti che hanno un donatore familiare HLA (antigene leucocitario umano) compatibile, cioè con cellule staminali ematopoietiche identiche, quindi eleggibile al trapianto classico.
Sono state approvate di recente o sono allo studio per i pazienti non candidabili all’approccio genetico, alcune terapie non curative, tra queste, luspatercept, un farmaco somministrabile per via sottocutanea ogni 21 giorni, già disponibile in Italia da qualche anno per gli adulti con beta talassemia trasfusione dipendente, che ha dato prova di efficacia nel ridurre le necessità trasfusionali in un trial clinico (2).
Luspatercept è risultato efficace anche nella beta-talassemia non trasfusione dipendente (3), ma non ha ricevuto la rimborsabilità in Italia in questo setting. Mentre è atteso nel 2026, dopo le prime approvazioni, mitapivat, somministrabile per via orale, risultato efficace e sicuro sia nella talassemia non trasfusione dipendente che in quella trasfusione dipendente (4,5).
In questi studi mitapivat ha mostrato la capacità in un sottogruppo di pazienti con talassemia trasfusione-dipendente di ridurre le necessità trasfusionali e in forme indipendenti da trasfusione, sia di beta-talassemia sia di alfa-talassemia, di aumentare il valore di emoglobina di 1-1.5 gr/dl con impatti importanti per il paziente, ad esempio riduzione della stanchezza e migliori performance quotidiane».
Nuovi approcci e soluzioni che richiedono una gestione multidisciplinare e multispecialistica, in cui il modello ideale di presa in carico dovrebbe prevedere la presenza del pediatra, dell’ematologo, dell’internista esperto in talassemie ed il coinvolgimento di altre figure professionali, dallo psicologo clinico, a infermieri adeguatamente formati, a farmacisti ospedalieri. Figure auspicabilmente da strutturare, tutte, in Pdta dedicati alla talassemia, come avviene presso il Centro specialistico di Ferrara.
A oggi, però, questo modello integrato non è la regola: obiettivo che si stima si possa raggiungere con la recente costituzione della Rete nazionale per le Talassemie e le Emoglobinopatie.
«Questa realtà nascente», dichiara Filomena Longo, direttrice dell’UOC Talassemie ed Emoglobinopatie all’AOU Arcispedale S. Anna di Ferrara, «potrebbe aiutare a uniformare l’approccio terapeutico, a ottimizzare le richieste di sangue rendendolo disponibile nelle quantità giuste, nei tempi giusti, mediamente ogni due-tre settimane o in alcuni casi anticipate, al paziente giusto, risparmiandogli molte implicazioni cliniche e non solo, dipendenti dal ritardo trasfusionale.
La Rete è auspicabilmente in grado di rendere più omogenea la presa in cura e facilitare l’accesso a nuovi trattamenti, grazie a professionisti che lavorano in sinergia, per rispondere alla complessità della malattia, alle gestione delle molteplici comorbidità, spesso presenti in questo cluster di pazienti, di cui alcune tipiche e rilevabili anche nella popolazione anziana, come osteoporosi e fibrillazione atriale o altre nuove rispetto al passato, come alcune tipologie di tumori, l’epatocarcinoma in particolare».
Un anello cruciale nella filiera talassemica
Nell’attuale scenario in cui stanno entrando in gioco nuovi farmaci, dalle soluzioni iniettive alle terapie chelanti orali, a terapie innovative di prossimo ingresso in pratica clinica, l’apporto e il ruolo del farmacista e della farmacia ospedaliera sono essenziali per la salvaguardia e lo snellimento dei processi, per la sicurezza del paziente, per il supporto al clinico nelle scelte terapeutiche, per l’ottimizzazione dei percorsi logistico-organizzativi.
Ai farmacisti ospedalieri è pertanto richiesta una nuova competenza ed expertise tecnico-specifica, anche di impresa.
«Per esempio», aggiunge Raffaella Origa, «essi devono conoscere il ruolo e il senso delle terapie convenzionali, contribuendo così ad allentare molte delle rigidità che incontriamo nella pratica clinica e in parallelo essere pronti e preparati anche nella conoscenza e gestione delle nuove terapie. In funzione di questo ruolo sempre più accreditato e indispensabili, il farmacista ospedaliero merita la giusta attenzione all’interno dei team di cura».
Così come è sinergica e quotidiana la collaborazione fra struttura ospedaliera/di cura e centro trasfusionale, così deve essere costante, continuativo ed efficiente il dialogo con il farmacista.
«Lavorare con la farmacia ospedaliera», prosegue Filomena Longo, «in un’ottica di programmazione aiuta ad esempio a evitare approvvigionamenti poco puntuali, a richiedere prodotti di brand diversi che potrebbero esporre a problematiche differenti. Il farmacista ospedaliero svolge, inoltre, un ruolo strategico nella gestione delle carenze, rispondendo alle ben note criticità di reperimento di alcuni principi attivi, e nella politica del farmaco.
Sebbene la Farmacia Ospedaliere sia un attore fondamentale della filiera talassemica, anche sotto questo aspetto c’è un’estrema eterogeneità territoriale: a seconda del centro o della Regione, per esempio, il paziente può ritirare la terapia nella Farmacia Ospedaliera, sul territorio o in entrambi i contesti. In buona sostanza, la Farmacia Ospedaliera dovrebbe essere parte integrante, attivamente coinvolta, nel Pdta».
Esperienze virtuose regionali, come quelle dell’Emilia-Romagna, possono fungere da esempio, facilmente trasferibile ed emulabile a livello nazionale.
Il futuro
Nuove sfide attendono la talassemia. «Le nuove opportunità terapeutiche che si stanno aprendo», conclude Maria Domenica Cappellini, «impongono a noi clinici di imparare a identificare un profilo di paziente idoneo alle tre diverse terapie, funzionale alle varie fasce di età, instaurando poi un dialogo aperto e trasparente con il paziente, i genitori laddove vi siano minori, o le giovani coppie, condividendo insieme benefici e criticità del percorso proposto.
Ciò per garantire a ciascun paziente una qualità e aspettativa di vita migliori e una consapevolezza decisionale. Oggi, grazie a un monitoraggio e a un follow-up attento dei pazienti, siamo nelle condizioni di intercettare abbastanza precocemente i problemi e intervenire adeguatamente».
Bibliografia
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- BELIEVE Clinical Trials.gov number, NCT02604433. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher AT et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med. 2020, 382(13):1219-1231. Doi: 10.1056/NEJMoa1910182
- Beyond, ClinicalTrials.gov, NCT03342404. Taher AT, Cappellini MD, Kattamis A et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in non-transfusion-dependent β-thalassaemia (BEYOND): a phase 2, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet Haematol. 2022, 9(10):e733-e744. Doi: 10.1016/S2352-3026(22)00208-3
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