Uno studio della City St. George’s University of London rivela i fattori nascosti della resistenza ai farmaci nel carcinoma mammario aggressivo. La ricerca è pubblicata sul British Journal of Cancer, identifica nove segnali di allarme chiave che sembrano accelerare la resistenza al farmaco lapatinib nelle cellule tumorali HER2-positive.
Sette di questi non erano mai stati collegati prima al carcinoma mammario HER2-positivo o alla resistenza al lapatinib.
Il coordinatore dello studio, Ateequllah Hayat, della School of Medical Sciences della City St George’s University, ha commentato: «oltre il 70% delle pazienti affette da cancro al seno ha una ricaduta nei cinque anni successivi al trattamento, e la resistenza ai farmaci continua a essere una delle sfide più importanti nella cura del cancro.
Combinando diverse tecniche avanzate, siamo stati in grado di scoprire dei micro cambiamenti critici nelle cellule tumorali che fino a oggi erano invisibili».
La ricerca
Per ottenere un quadro dettagliato di come si sviluppa la resistenza al lapatinib, i ricercatori hanno utilizzato la combinazione di tre tecniche per esaminare il profilo molecolare delle cellule tumorali HER2 resistenti al lapatinib:
- analisi delle cellule a più livelli,
- esame di quanto è compatto o dispersivo il DNA (attraverso la misurazione dell’accessibilità delle strutture del DNA chiamate cromatina),
- identificazione di quali geni sono attivati o disattivati. Tutto questo per determinare le proteine prodotte dalle cellule stesse.
Le tre mappe molecolari sono state sovrapposte l’una all’altra per individuare i cambiamenti più consistenti, quindi anche più probabili come fattori di resistenza ai farmaci.
Il team ha scoperto che le cellule tumorali HER2 resistenti al lapatinib hanno un comportamento paradossale: il loro DNA è complessivamente più compatto, con una riduzione dell’accessibilità della cromatina rispetto alle cellule tumorali HER2, ma specifiche regioni del DNA vicine ai geni chiave responsabili della resistenza al lapatinib sono più aperte e attive.
Un totale di nove marcatori genetici risultano alterati in modo consistente nella resistenza al cancro al seno: sette sono nuovi (HPGD, FASN, TPM1, CALD1, PCP4, AKR7A3 e KRT81) e sono associati per la prima volta al cancro al seno o alla resistenza al lapatinib, mentre EGFR e SCIN erano già noti per essere coinvolti nella resistenza. Queste regioni sono collegate a un aumento delle risposte allo stress, al rimodellamento dell’actina e alla riprogrammazione metabolica, tutti fattori che potrebbero aiutare le cellule tumorali ad adattarsi al trattamento.
È stato, inoltre, scoperto che le cellule HER2 resistenti al lapatinib sono più irregolari e meno sferiche delle cellule HER2, con protuberanze che potrebbero aiutarle a invadere in modo aggressivo le cellule sane.
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato le cellule del cancro al polmone e hanno scoperto che due dei geni associati ai meccanismi di resistenza, FASN e HPGD, erano aumentati anche con la resistenza al lapatinib.
Terapie guidate dai biomarcatori
I risultati della ricerca suggeriscono che questa forma di resistenza a nove marcatori potrebbe essere presente in altri tipi di cancro oltre al cancro al seno.
«Questo lavoro apre la strada allo sviluppo di terapie guidate dai biomarcatori, che potrebbero prevenire o invertire la resistenza ai farmaci. Si tratta di un passo importante verso trattamenti oncologici personalizzati e più efficaci, in grado di offrire ai pazienti un maggior numero di opzioni. In definitiva, la speranza è che la resistenza ai farmaci non sia un fattore inevitabile, ma un processo che può essere previsto e affrontato in anticipo» conclude Hayat.
