Qualcosa si sta muovendo nel trattamento di un particolare sottotipo di tumori gastrici: le forme che presentano una instabilità dei microsatelliti, le quali da prime evidenze cliniche sembrano sensibili all’immunoterapia. I dati nazionali, su studi ancora su piccoli numeri, condotti all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, e altri condotti in un panorama europeo, sono promettenti e potrebbero cambiare l’approccio e il paradigma di cura di questa neoplasia, che oggi è una sfida di sanità pubblica per le sue implicazioni e l’alta mortalità.
Un lavoro di nicchia
Infinity, studio pilota multicentrico e multicoorte di fase II ha preso in considerazione tumori dello stomaco (gastrici) di nicchia, che presentavano una elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), una peculiarità genetica che si rileva in circa il 7-9% delle forme di malattia localmente avanzata, non metastatica: una quota minore, sulla totalità, ma che desta attenzione per alcune caratteristiche importanti della malattia.
«Un tumore caratterizzato da instabilità dei microsatelliti», spiega Alessandra Raimondi, oncologo medico presso la S.S. Oncologia Gastroenterologica della Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, «mostra un fenotipo molecolare diverso rispetto alle altre forme di malattia e una instabilità in alcune sequenze del DNA. Ciò significa che si tratta di tumori che hanno maggiori probabilità di accumulare mutazioni e alterazioni, rendendo più critico il trattamento e la gestione della malattia.
È possibile che la MSI possa manifestarsi all’interno di sindromi genetiche come la sindrome di Lynch, per esempio, che si associa a una più alta probabilità di sviluppare nel tempo malattie tumorali, così come può insorgere in un tumore sporadico. È importante arrivare a identificare la presenza di questa caratteristica per almeno due ragioni.
Da un lato, la risposta clinica, il nostro studio ha infatti dimostrato che tumori che presentano questa peculiarità hanno prognosi migliore rispetto alle restanti forme che ne sono prive, ma una resistenza alla chemioterapia standard, adottata secondo le attuali linee guida nazionali e internazionali nel trattamento del tumore gastrico, facendo tuttavia osservare una sensibilità importante all’immunoterapia.
Aspetto che farebbe indurre a un sostanziale e rivoluzionario cambio di paradigma terapeutico: le evidenze preliminari che abbiamo raccolto mostrano che, in pazienti selezionati con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea che rispondono a queste specifiche caratteristiche di instabilità dei microsatelliti, l’immunoterapia da sola potrebbe eliminare completamente la malattia, evitando dunque l’intervento chirurgico, con ricadute importanti sul miglioramento della qualità di vita del paziente e sulla riduzione di costi per il sistema.
Secondo elemento: rilevare l’instabilità microsatellitare consente di avviare screening mirati anche sui componenti del nucleo familiare, eventualmente anch’essi portatori di questa sindrome genetica, legata come detto a vari fattori di rischio, avviando azioni di prevenzione e monitoraggio laddove necessario».
Sebbene in questo setting di neoplasie solo una quota minima di forme di malattia siano riconducibili a un fattore ereditario, soprattutto per alcune specifiche sindromi genetiche, è una probabilità che non può essere trascurata, a fronte della maggioranza dei casi in cui sulla genesi di sviluppo del tumore gastrico intervengono vari aspetti: fattori genetici, in parte ambientali, stile di vita e altri trigger ancora non del tutto noti.
«In particolare, la sana alimentazione, secondo i principi definiti dall’Oms, l’astensione dal fumo e la regolare pratica fisica sono fattori protettivi e preventivi contro il rischio di sviluppo del tumore gastrico».
Il disegno dello studio
Si sono arruolati 36 pazienti suddivisi in due gruppi: la coorte 1 in cui si sono valutate l’attività e la sicurezza di tremelimumab + durvalumab (T300/D) come trattamento neoadiuvante dell’adenocarcinoma gastrico e/o della giunzione gastroesofagea resecabile con deficit di riparazione dei mismatch/MSI-H, seguito da intervento chirurgico. Si è definito l’endpoint primario, in questa coorte, come tasso di risposta patologica completa (pCR), mentre fra gli endpoint secondari si sono considerati la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la qualità della vita e l’analisi traslazionale.
La coorte 2, invece, ha esplorato l’attività e la sicurezza di T300/D come possibile trattamento definitivo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica completa (cCR), quindi assenza di malattia sia agli esami strumentali come TAC e PET ma anche alla gastroscopia, sia agli esami di laboratorio, specificamente assenza di cellule DNA tumorale circolanti presenti nel sangue. Non si sono sottoposti questi pazienti a intervento chirurgico, sostituito da un follow-up molto stretto o, in caso contrario, hanno ricevuto una gastrectomia standard. L’endpoint primario, in questo secondo gruppo, è stato definito in un tasso di cCR a 2 anni, mentre gli endpoint secondari erano PFS, OS, qualità di vita, sopravvivenza libera da gastrectomia e analisi traslazionale. «I risultati sono stati ottimi.
Nella coorte 1, in cui si sono reclutati 18 pazienti e 15 valutabili, la pCR e la risposta patologica maggiore-pCR erano rispettivamente del 60% e dell’80%. Poiché il tasso di pCR nei tumori T4 era del 17%, si è deciso di escludere questo sottogruppo di pazienti dall’arruolamento nella coorte 2. A 28,1 mesi di follow-up mediano, i tassi di PFS e OS specifici per tumore gastrico a 24 mesi erano rispettivamente dell’85% e del 92%.
Mentre nella coorte 2, che ha arruolati 18 pazienti e 17 valutabili, 13 hanno ottenuto una cCR e hanno iniziato la gestione non chirurgica. A 11,5 mesi di follow-up mediano, un solo paziente ha mostrato una progressione di malattia, tuttavia caratterizzata da una ricrescita locale, e un paziente si è sottoposto a intervento chirurgico di salvataggio. Tuttavia, in generale la sopravvivenza libera da gastrectomia a 12 mesi è stata del 64,2%.
Pertanto, lo studio Infinity ha fornito risultati promettenti sull’attività di un regime di combinazione T300/D senza chemioterapia come trattamento preoperatorio nell’adenocarcinoma gastrico e/o della giunzione gastroesofagea con deficit di riparazione del mismatch/MSI, evidenziando la fattibilità di una strategia di gestione non chirurgica in questo contesto di malattia. Dati e outcome che sono pertanto meritevoli di ulteriore convalida in coorti più ampie.
«Lo studio Infinity, in relazione alle evidenze oggi raggiunte rappresenta un sensibile passo avanti verso l’opportunità di cure più personalizzate e meno invasive: evitare un intervento complesso come la gastrectomia significa proteggere il benessere complessivo dei pazienti, arrivando a ottimizzare i trattamenti, realmente utili alla persona ed obiettivo del nostro studio».
L’immunoterapia
È una tra le più recenti e innovative opzioni farmacologiche entrate nella pratica clinica per la gestione e trattamento di alcune patologie tumorali. Per esempio, i dati di efficacia dell’immunoterapia applicata nel carcinoma del colon e in particolare del retto, localmente avanzato e non metastatico, che presentano MSI stanno cambiando sensibilmente il paradigma di cura.
«Nella malattia che colpisce il colon e il retto, l’immunoterapia è ormai divenuta lo standard, consentendo nel tumore del retto localmente avanzato MSI-H di evitare in molti casi trattamenti più invasivi e che possono mettere a rischio la qualità di vita della persona.
Sulla base di queste evidenze ci si è spinti a valutarne i benefici anche nel tumore allo stomaco non metastatico con MSI-H e al riguardo si sono avviati diversi studi, tra cui Infinity, tesi a misurare anche l’impatto dell’immunoterapia sulla qualità di vita, aspetto nodale.
Attualmente nel tumore dello stomaco, in un contesto generale ma anche in una serie di forme di malattia metastatica, a prescindere che vi sia MSI, oppure no, il nostro algoritmo di terapia può prevedere la somministrazione di immunoterapia in combinazione con la chemioterapia, secondo variabili specifiche funzionali alla malattia stessa.
Nell’ambito della malattia localizzata, invece, c’è un’importante novità: in questo setting di malattia, fino a poche settimane fa, l’immunoterapia non poteva essere offerta al paziente come opzione di cura, limitandosi dunque a un trattamento con solo chemioterapia.
Lo studio internazionale Matterhorn, dedicato a tutti i pazienti con tumore gastrico indipendentemente dallo status di MSI, ha rivoluzionato i regimi attuali, consentendo anche a costoro di poter ricevere una terapia combinata di chemio + immuno, beneficiando dell’efficacia citata. In buona sostanza, oggi tramite un programma a uso nominale è possibile proporre a pazienti selezionati candidabili, anche questo nuovo approccio terapeutico che ha nell’immunoterapia la sua crucialità».
Prossimi passi
L’arruolamento dello studio Infinity si è concluso ma sono in corso altri studi, di cui alcuni accademici disegnati in ambito non profit, nello specifico uno studio francese a cui partecipano anche gruppi italiani al fine di ampliare anche a livello nazionale l’offerta terapeutica a pazienti con tumore gastrico che presenti MSI-H, e diversi altri ancora che intendono valutare se sia più vantaggioso, in termini di efficacia, proporre al paziente un regime immuno + chemio in fase preoperatoria o postoperatoria. Cioè per rispondere a un importante bisogno clinico associato al tumore gastrico e sanitario, con ricadute positive in termini di sostenibilità economica.
Epidemiologicamente parlando
Il tumore gastrico è incisivo sui costi per la salute della persona e del sistema salute. Si tratta, infatti, di una malattia aggressiva, con prognosi particolarmente infausta sia per l’elevato tasso di recidive, anche dopo chirurgia radicale, sia per la frequente presentazione in fase avanzata, sia per la sua diffusione. Il tumore gastrico ha, infatti, registrato solo nel 2024, in Italia, circa 14.105 nuove diagnosi, di cui 8.593 fra gli uomini e 5.512 fra la popolazione donne, secondo le stime riportate da “I numeri del cancro in Italia 2024” di Aiom-Airtum.
Per i numeri, le implicazioni e le criticità associate, il tumore gastrico si colloca tra le 10 principali cause di malattia tumorale e di morte oncologica. Le nuove proposte terapeutiche auspicano di riuscire a rallentare e/o invertire queste tendenze.
Bibliografia
Raimondi A, Lonardi S, Murgioni S et al. Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the Infinity study by Gono. Ann Oncol, 2025, 36(3):285-296. Doi: 10.1016/j.annonc.2024.11.016
